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Trapianto basato sull'evidenza Discussione e interpretazione dei risultati degli studi clinici sul trapianto nelle diverse patologie

CAR-T nel mieloma: ora”anatroccolo”, in futuro “cigno”?

I risultati clinici di efficacia a medio termine delle CAR-T anti BCMA (bb2121) in 33 pazienti affetti da mieloma multiplo ricaduto-refrattario sembrano inferiori a quelle ottenute dalle CAR-T nelle leucemie linfoblastiche e nel linfoma a grandi cellule ( CR 42%, PFS mediana 11,8 mesi ), tuttavia la correlazione della risposta con l’espansione delle CAR-T e la loro persistenza in circolo fanno ipotizzare ulteriori promettenti sviluppi di questa terapia cellulare.

Raje N et al. New Engl J Med 2019 May 2; 380:18,1726-37

Negli ultimi anni numerosi nuovi farmaci, quali anticorpi monoclonali, nuovi immunomodulanti e nuovi inibitori del proteosoma sono stati introdotti nelle varie fasi della terapia del mieloma multiplo (MM), da soli o più spesso in combinazione; complessivamente il miglioramento della prognosi in questa patologia è stato enorme, con aumento della sopravvivenza mediana da 3 anni a 7-8 anni nel corso degli ultimi 2 decenni. Tuttavia , il MM rimane ancora una malattia incurabile attraverso multiple successive ricadute ed acquisizione di refrattarietà ai trattamenti precedenti. In particolare, i pazienti che rappresentano un “unmet clinical need” sono attualmente i pazienti ricaduti dopo autotrapianto e già esposti ad inibitori del proteosoma ed immunomodulanti, soprattutto se presentano alla diagnosi o acquisiscono successivamente una citogenetica ad alto rischio. In questi pazienti, soprattutto se le linee precedenti sono state molteplici, il trapianto allogenico può dare un beneficio a lungo termine limitato. In questo setting di pazienti, c’è molto interesse per risultati clinici della terapia cellulare CAR-T . Naje e collaboratori presentano i risultati clinici di uno studio multicentrico di fase I che utilizza CAR-T di seconda generazione diretto verso il B Cell Maturation Antigen (BCMA) detto bb2121 in 33 pazienti ricaduti/refrattari , già esposti ad una mediana di 7 linee di terapia e con un profilo citogenetico sfavorevole nel 38% dei casi.

I pazienti hanno ricevuto una singola infusione alle dosi di 50×106, 150×106, 450×106, o 800×106 cellule CAR+T nella prima fase del protocollo di fase I e da 150×106 a 450×106 cellule CAR-T nella seconda fase di espansione del protocollo. A parte la tossicità ematologica caratterizzata da severa leuco-piastrinopenia che si è manifestata nella maggior parte dei pazienti,

la tossicità extraematologica è stata contenuta, non ha registrato nessun evento mortale, la sindrome di lisi di citochine, la neurotossicità e le infezioni di grado severo (WHO III e IV) si sono verificate soltanto in 2 , 1 e 2 pazienti, rispettivamente . Le risposte obiettive sono state del 85% , con risposte complete del 45%. Il tempo mediano allo sviluppo della prima risposta è stato breve, di circa un mese. Le risposte si sono ottenute con frequenza simile anche nei sottogruppi di pazienti a profilo piu’sfavorevole, quali quelli con malattia extramidollare, citogenetica sfavorevole e refrattarietà, mentre la risposta non era associata all’espressione del BCMA sulle plasmacellule midollari. ( ma un criterio di inclusione era l’espressione del BCMA in almeno il 50% delle plasmacellule midollari). In un gruppo di 16 pazienti in cui è stata valutata la malattia minima residua (MRD) midollare in immunofluorescenza ( sensibilità 10-4) è stata evidenziata una MRD negatività più precoce rispetto alla risposta laboratoristica in tutti i pazienti responsivi . La PFS mediana è stata di 11,8 mesi ( range 6.2-17.8), con una durata mediana di risposta di 10 mesi. Tra i 28 pazienti responsivi, 12 sono ricaduti ad un follow-up mediano di 11 mesi dopo l’infusione .

E’ stato evidenziata una correlazione della dose delle CAR-T con la tossicità e l’efficacia; infatti i pazienti che avevano ricevuto almeno 150×106 cellule CAR-T hanno manifestato più frequentemente sindrome da lisi tumorale come anche risposte di buona qualità (CR + VGPR ) . La frequenza e la qualità della risposta è risultata associata in modo significativo all’espansione delle cellule CAR-T nel sangue periferico dei pazienti trattati, dimostrando una persistenza delle cellule CAR-T fino ad un anno dopo l’infusione.

I dati positivi di questo studio sono la buona tollerabilità della terapia cellulare con CAR-T nel MM, la buona espansione delle cellule CAR-T in vivo e l’elevata percentuale di MDR negativa post terapia. Il dato negativo è il fatto che quasi metà delle risposte, anche se profonde,  non sono durature, senza che di evidenzi un plateau delle curve di PFS come nei linfomi e nella leucemia linfoblastica. Tuttavia, i dati biologici e clinici di questo studio possono servire a progettare protocolli di trattamento e nuovi CAR-T in grado di dare duraturi risultati a medio-lungo termine.