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Trapianto basato sull'evidenza Discussione e interpretazione dei risultati degli studi clinici sul trapianto nelle diverse patologie

CAR-T : l’evidenza nei linfomi B a grandi cellule

Uno studio internazionale multicentrico che ha coinvolto 93 pazienti ha dimostrato che una unica infusione di CAR-T anti CD19 ha ottenuto il 52% di risposte obiettive (40% di risposte complete) e una PFS a 1 anno del 67% per l’intera popolazione e del 79% per i pazienti con risposta completa, senza nessun evento di tossicità fatale.

Schuster SJ et al. New England J Med 2019; 380:45-56

Malgrado i linfomi B a grandi cellule siano una malattia curabile e guaribile, 20-30% dei pazienti hanno una prognosi sfavorevole o perché hanno una malattia refrattaria alla chemio-immunoterapia di prima linea oppure perchè ricadono precocemente dopo la terapia di induzione e/o di salvataggio, anche se consolidata da un trapianto autologo di salvataggio. L’infusione di linfociti T ingegnerizzati esprimenti il recettore chimerico per l’antigene CD19 ( CAR-T) ha dimostrato attività pre-clinica e clinica nella leucemia acuta linfoblastica e nei linfomi B a grandi cellule. Vengono qui riportati i risultati clinici dello studio internazionale Juliet condotto in 27 Stati in 4 continenti che ha arruolato 93 pazienti con linfoma B a grandi cellule ( compresi linfomi follicolari trasformati e linfomi double o triple-hit) ricaduti dopo 2 linee di chemio-immunoterapia che hanno incluso rituximab ed antracicline e che hanno presentato una ricaduta dopo trapianto autologo o sono risultati non eleggibili per tale procedura.

Di 238 pazienti considerati, 165 sono stati arruolati e 111 (67%) hanno ricevuta una singola infusione di CAR-T. Il principale motivo di esclusione dall’infusione è stata la progressione di malattia, seguita dalla mancata produzione delle CAR-T. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una chemioterapia comprensiva di fludarabina e/o ciclofosfamide o bendamustina, prima della raccolta dei linfociti . La dose mediana di CAR-T è stata di 3 x10 cellule T vitali. 52% dei pazienti hanno dimostrato una risposta obiettiva e 40% di essi una risposta completa. La durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta; tuttavia, si è stimato che la PFS a 12 mesi sia del 67% per l’intera popolazione e del 79% per i pazienti con risposta completa. Le risposte si sono ottenute in maniera simile nei sottogruppi di pazienti con diverse caratteristiche demografiche e prognostiche e si sono dimostrate indipendenti dall’età, dall’International Prognostic Index, dall’istotipo e dalle dimensioni della ricaduta. Non è stata dimostrata una relazione tra la risposta e la persistenza in circolo delle CAR-T. Gli effetti collaterali più comuni sono stati: la sindrome da lisi di citochine, le infezioni, la tossicità ematologica, la neurotossicità centrale. 85% dei pazienti ha dimostrato almeno un evento di tossicità di grado 3-4 nei primi 2 mesi dopo l’infusione, il 24% ha necessitato di un ricovero in Terapia Intensiva e 24% dei pazienti è stato trattato con tocilizumab. Tuttavia tutte gli eventi collaterali sono risultati reversibili e nessun paziente è deceduto a causa della tossicità. Non si è evidenziata una relazione tra la risposta e l’espressione degli antigeni sul tessuto linfomatoso, in particolare il CD19 e le proteine degli inibitori dei check-points, anche se non si sono osservare risposte durature nei pochi pazienti con alta espressione di cellule T LAG3+ e nei pazienti con elevata coespressione di PD1 e PD-L1.

Questo studio di fase 2 internazionale caratterizzato da una produzione centralizzata delle CAR-T e da una distribuzione delle stesse nei centri ematologici di 27 Stati diversi ha dimostrato la fattibilità dell’infusione delle CAR-T, confermando l’efficacia e la persistenza delle risposte nei linfomi B a grandi cellule refrattari e/o ricaduti . Il profilo di tossicità è simile a quanto rilevato in altri studi e altre patologie e ha confermato di essere gestibile e reversibile. Rimangono ancora diverse criticità da risolvere: ridurre il numero di pazienti che vengono esclusi dopo l’arruolamento per il mancato controllo di malattia, definire i fattori clinici e i biomarcatori predittivi di risposta, definire le cause della ricaduta anche in relazione alla cinetica della clearance delle CAR-T dal sangue periferico.