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Trapianto basato sull'evidenza Discussione e interpretazione dei risultati degli studi clinici sul trapianto nelle diverse patologie

Endoxan post : una salsa per tutti gli usi ?

Finalmente uno studio randomizzato volto a dimostrare l'eventuale efficacia di 3 nuove profilassi per la GvHD confrontate con lo standard  Tacrolimus/MTX , nell'ambito di un trapianto allogenico non mieloabaltivo da familiari o MUD. End point primario il GRFS (GvHD-free, relapse-free survival). And the winner is ...CTX post !

Bolanos-Meade et al, Lancet haematology 2019 ; 6:e132-43.

Si tratta di uno studio statunitense, randomizzato,  prospettico , di fase 2 che confronta tre regimi di profilassi della GvHD innovativi  in pazienti adulti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche con regime di condizionamento non mieloablativo. L'end point prinicipale è stato il GRFS (GvHD-free, relapse-free survival) Il disegno è un po' bizzarro ,  basato su tre braccia sperimentali con una popolazione di controllo contemporanea allo studio . Le tre braccia (tacrolimus+micofenolato +ciclofosamide post vs tacrolimus metotressato e bortezomid vs tacrolimus ,metotressto e maraviroc) sono state singolarmente confrontati con una contemporanea coorte di pazienti con gli stessi criteri di inclusione , prospettica ma non randomizzata , in profilassi con tacrolimus+ metotressato nei centri USA del CIBMTR  non partecipanti alla parte sperimentale. A detta degli autori per abbattere i costi di un quarto braccio e per avere come confronto una popolazione real life.

I tre regimi sperimentalii sono stati scelti in quanto in lavori non randomizzati avevano dimostrato risultati  molto promettenti , sicuramenti superiori allo standard of care rappresentato dalla combinazione tacrolimus + metotressato.

L'elleggibilita' allo studio prevedeva un trapianto da familiare HLA identico o da donatore non correlato matched 7/8 o 8/8 con cellule staminali periferiche. Le patologie sottostanti coprivano buona parte delle emopatie maligne,con alcune limitazioni riguardo allo stato di malattia al trapianto (Leucemie acute e sindromi mielodisplastiche con meno del 5% di blasti midollari , linfomi di Hodgkin e non Hodgkin con malattia chemiosensibile al trapianto e non in progressione). Standard gli altri criteri di idoneita' al protocollo. La randomizzazione vedeva i pazienti assegnati ad una delle tre braccia con stratificazione per tipo di donatore (SIB vs id MUD vs MMUD) e disease risk (alto o basso) : 1) ciclofosfamide 50 mg /kg +3 e +4 associata a tacrolimus e micofenolato 15 mg/kg x 3 die fino al +35; 2) tacrolimus associato a metotressato e bortezomid 1,3 mg/mq +1 +4 +7; 3) tacrolimus associato a metotressato e maraviroc 300 mg die PO dal -3 al +30. Il metotressato è stato somministrato sempre al dosaggio di 15mg/mq il +1 e 10 mg/mq i gg +3+6+11. Il tacrolimus è stato somministrato ev ( o PO con dose equivalente) al dosaggio di 0,05mg/kg BID dal -3 , con target level di 5-15 ng/ml fino al +90 e sospeso al + 180 .

Il GRFS è stato definito come il tempo di insorgenza dopo il trapanto di uno dei seguenti eventi: aGVHD di grado 3-4 , cGVHD con necessita' di terapia immunosoppressiva sistemica, recidiva o progressione della patologia di base, decesso per qualsiasi causa, perdita del follow up o raggiungimento dei 12 mesi di follow up (termine dello studio)

La parte sperimentale ha randomizzato i pazienti di 31 centri USA dal novembre 2014 al maggio 2016, mentre i controlli sono stati arruolati dall'agosto 2014 al settembre 2016 da altri 32 centri USA.

L'analisi finale ha visto 92 pazienti assegnati al braccio ctx post, 89 al braccio bortezomid e 92 a quello maraviroc, confrontati con 224 controlli.

Mentre i tre bracci sperimentali si sono dimostrati ben bilanciati secondo le diverse variabili trapiantologiche, il gruppo di controllo ha visto un comorbidity index superiore a 3 in una proporzione superiore di pazienti e una maggiore eterogenicita' dei regimi di condizionameno utilizzati.

Per quanto concerne l'end point principale, il GRFS ad 1 anno del gruppo di controllo è stato del 34%, del 43% nel braccio ciclofosfamide post (p=0.044), del 35% nel braccio bortezomid (P=0,92) e 28% nel gruppo maraviroc (P=0,49). Molto interessanti i dati di incidenza cumulativa  della GvHD : grado 2-4 al giorno +180 30% nel gruppo di controllo, verso 27%, 26% e 32% nelle braccia endoxan post, bortezomid e maraviroc rispettivamente , con notevole differenza nell aGVHD di grado 3-4: 13% nei controlli, verso 2% nel braccio ciclofosfamide (P=0,00021) , 8% (P=0,25) e 9%(P=0,36) rispettivamente nei bracci bortezomid e maraviroc. Stesse differenze anche nell'ambito della cGVHD : l'incidenza cumulativa ad 1 anno è stata del 38% nel controlli, e del 28% (P=0,0081) nel gruppo ciclofosfamide , 39% (P=0,23) nel gruppo bortezomid e 43% (P=0,50) nel gruppo maraviroc. Stesso discorso per l'incidenza cumulativa ad 1 anno  di cGVHD con necessita' di trattamento immunosopressivo, 37% nel controllo verso 22% (P=0,0066)nella ciclofosfamide , e 29% (P=0,77)  e 33% (P=0.75) nelle braccia bortezomid e maraviroc.

Le incidenze cumulative ad 1 anno di recidiva/progressione della patologia di base e di TRM, come il DFS e OS ad 1 anno sono stati assolutamente sovrapponibili fra tutti i gruppi , cosi' come le tossicita' riportate.

Questo studio , pur con il bias del gruppo di controllo non randomizzato, ci lascia diversi messaggi . Innanzitutto conferma che solo degli studi prospettici e randomizzati, e con numerosita' sufficienti , possono darci indicazioni realistiche sull'efficacia dei trattamenti proposti. Tutti e tre i trattamenti sperimentali avevano mostrato  in esperienze  precedenti  ottimi risultati in termini di riduzione della GVHD ,e solo la ciclofosfamide post li ha poi confermati, evidenziando una notevole riduzione di GvHD acuta e cronica. Un'altra osservazione è legata alle differenza dell'indice di comorbidita' fra controllo e bracci sperimentali: ci conferma che tendiamo inserire negli studi i pazienti piu' fit. Infine il dato della sovrapposizione nel gruppo di controllo fra incidenza  GvHD cronica globale e GVHD cronica  con necessita' di trattamento immunosoppressivo : mentre da protocollo i pazienti nei tra bracci sperimentali dovevano avere sospeso la terapia immunosoppressiva al giorno +180, nella pratica clinica del gruppo di controllo cio' non avveniva : tendiamo a immunosopprimere i nostri pazienti piu' del necessario?

Chiaramente gli autori concludono cha alla luce del disegno dello studio, i risultati non possono essere considerati come definitivi,  ma hanno permesso di identificare il player di un ulteriore studio di fase 3 che porti a dimostrare  se la ciclofosfaide post possa sostituire la combinazione inibitori di calceneurina/metotressato come regime di scelta nelle prevenzione della GvHD.