CAR-T e ANTI-PD1: un connubio felice?
I brillanti risultati dei CAR-T nel trattamento delle leucemie sono stati evidenziati da diversi trials clinici, tuttavia resta ancora molto da chiarire riguardo i fattori che possono influenzare la loro funzionalità. Questo lavoro di Cherkassky e colleghi cerca di fare chiarezza sui meccanismi che regolano l’exhaustion dei CAR-T e pone le basi per l’avvio di terapie combinate CAR-T/anti-PD-1.
Cherkassky L, et al. J Clin Invest. 2016 Aug 1;126(8):3130-44
La capacità dei tumori di mettere in atto meccanismi di immune escape è fondamentale per garantirne la sopravvivenza e l’espansione. L’avvento in clinica degli anticorpi in grado di interferire con gli immune checkpoints (soprattutto Pd1 e CTLA-4) ha portato ad ottimi risultati in numerose tipologie di tumori. L’ attività anti-tumorale in vivo dei CAR-T è influenzata da numerosi fattori, tra cui vanno sicuramente considerati i meccanismi di immune escape. Questi, insieme alla stimolazione antigenica, possono determinare l’exhaustion dei linfociti e conseguentemente la loro non funzionalità.
Lo studio è stato condotto utilizzando un modello murino di tumore solido in cui sono stati infusi due CAR-T di seconda generazione: CD28-CD3z e 4-1BB-CD3z.
Cherkassky e colleghi dimostrano che aumentando progressivamente il rapporto effettori:target si ha una progressiva riduzione dell’efficienza dei CAR-T, non legata a meccanismi di antigen escape. Gli autori dimostrano una progressiva perdita di efficienza dei CAR-T a seguito di ripetute stimolazioni antigeniche contemporaneamente all’upregolazione di molecole inibitorie come Pd-1, LAG-3 e Tim-3 sulla superficie dei linfociti e dei rispettivi ligandi sulle cellule tumorali. Il confronto tra i due costimoli, evidenzia che i CAR con 4-1BB hanno una maggiore resistenza all’exhaustion rispetto a quelli con CD28.
Gli autori dimostrano inoltre che l’utilizzo di anticorpi anti Pd-1 è in grado di ripristinare l’attività dei CAR-T ma questo effetto è legato all’emivita dell’anticorpo e cessa rapidamente al termine della somministrazione del farmaco. In considerazione di tale dato, vengono generati CAR-T trasdotti con un Pd-1 difettivo, sprovvisto della porzione intracellulare e quindi non in grado di trasdurre il segnale, che è in grado di migliorare la funzionalità delle cellule senza tuttavia eradicare completamente il tumore, suggerendo la presenza di altri meccanismi implicati.
Questo lavoro analizza la funzionalità dei CAR-T andando oltre l’aspetto della costruzione del CAR stesso ed analizzando alcuni dei possibili fattori che possono influenzare la loro performance in vivo. Il primo aspetto interessante che emerge dai risultati è il fatto che i CAR-T possano andare incontro ad exhaustion se sottoposti ad alto stimolo antigenico, evidenziando quindi l’importanza di identificare una dose ottimale di CAR-T da infondere nel paziente. Inoltre, la scelta dell’endocostimolo stesso appare importante nel determinare la resistenza ai meccanismi di exhaustion, influenzando quindi il killing delle cellule tumorali. Altro aspetto importante è il ruolo degli inhibitor receptors in grado di frenare l’attività dei CAR-T e come questi siano sinergici tra di loro (aspetto ancora poco studiato) identificando così nuovi target per future terapie (sia con terapie farmacologiche che per nuove tipologie di CAR).
A breve termine, l’impatto nella pratica clinica in campo onco-ematologico è sicuramente la possibilità di trials clinici che combinino CAR-T con anticorpi anti-Pd1/CTLA-4. Nella prospettiva a lungo termine si delinea sempre di più l’integrazione tra terapie cellulari e farmacologiche.
