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QUANDO CORDONE OMBELICALE ED APLOIDENTICO NON SONO TRAPIANTI ALTERNATIVI

Lo studio di Van Besien et al. evidenzia la superiorità di  un trapianto haplo-cord (aploidentico seguito da cordone ombelicale) rispetto al trapianto di doppio  cordone ombelicale, in termini di più rapido  recupero granulocitario e piastrinico,  riduzione del rischio di GVHD e di prolungamento della sopravvivenza libera da GVHD e ricaduta (GRFS). van Besien et al. Haematologica May 2016; 101:634-643

La riduzione de1 ricorso al trapianto da cordone ombelicale in favore del trapianto da donatore aploidentico per pazienti adulti senza donatore HLA-identico, che si è evidenziata negli ultimi anni e particolarmente in Italia, dipende anche da alcuni limiti di fattibilità del trapianto da cordone ombelicale, dovuti alla bassa quota di cellule staminali da reinfondere, che condiziona un lento recupero ematologico  e un conseguente  aumento delle complicazioni precoci, anche mortali , legate al trapianto.  Diverse sono le tecniche sperimentate dai trapiantologi  per superare tali limiti di fattibilità, tra cui citiamo:  l'utilizzo di due unità di cordone, l'espansione in vitro delle cellule ombelicali e il trapianto aploidentico-cordone. In quest'ultimo caso, si tratta di reinfondere le cellule staminari CD 34+ selezionate di un familiare aploidentico seguite dalla reinfusione di una singola unità cordonale, in modo da ottenere  un recupero ematologico rapido legato all’attecchimento delle cellule staminali aploidentiche, seguite successivamente dall'attecchimento stabile delle cellule staminali da  cordone. In questo studio gli autori confrontano i parametri di outcome  trapiantologico  di 97 trapianti aplo-cordone con 193 trapianti di doppio cordone, dopo condizionamento a ridotta intensità per patologie ematologiche, rappresentate prevalentemente da leucemie acute.

Innanzitutto comprendiamo bene come sono state eseguite le  due procedure :

  • trapianto haplo-cord: dopo condizionamento a ridotta intensità con fludarabina, melphalan, siero antilinfocitario ATG, sono state reinfuse al giorno 0 una dose cellulare di 3-5  x 106/kg cellule CD34+ selezionate e  T depletate (con  Isolex 300) proveniente da sangue periferico di donatori familiari aploidentici  mobilizzati con fattore di crescita granulocitario e successivamente al giorno + 1 una singola unità cordonale con una mediana di cellule nucleate di 1,7 x 107/Kg.Il 76% delle unità cordonali aveva un HLA matching 5/6 o 6/6  e solo una     minoranza di unità cordonali aveva un HLA matching inferiore. 
  • Trapianto di doppio  cordone: dopo condizionamento a ridotta intensità con fludarabina-ciclofosfamide e bassa dose di TBI, sono state reinfuse al giorno 0  due cordoni con dose cellulare cumulativa di 4.1 x 107/Kg. . Da notare che il 66% dei trapianti conteneva almeno un’unità con HLA-maching 4/6 o inferiore. 

I trapianti haplo-cord hanno presentato un recupero sia granulocitario che  piastrinico significatamente più  rapido,  minor rischio di GVHD acuta grado II-IV (17% per haplo-cord vs 51% per doppio cordone) e cronica (3% per haplo-cord vs 30% per doppio cordone)  riduzione significativa dell’incidenza di ricadute e sopravvivenza libera da GVHD e ricaduta  (GRFS) significatamente più prolungata  rispetto al doppio cordone (GRFS a 1 anno del 38% per haplo-cord vs 21% per doppio cordone), e i risultati sono stati confermati dall’analisi multivariata. Non si sono evidenziate differenze significative nell’incidenza di TRM (30% per haplo-cord vs 21% per doppio cordone), PFS a 1 anno ( 45% per haplo-cord vs 46% per doppio cordone) e OS a 1 anno ( 50% per haplo-cord vs 46% per doppio cordone).

Quale interesse può avere questo studio  per  il mondo trapiantologico italiano, che esegue sempre meno trapianti da cordone ? Innanzitutto, acquisire informazioni su una tecnica di terapia cellulare, quale l’haplo-cord , che consente di utilizzare unità cordonali con elevato HLA-matching, che vengono solitamente scartate per la bassa quota cellulare. L’elevato grado di HLA matching di queste unità  è uno di motivi che spiegano la riduzione dell’incidenza della GVHD e il conseguente miglioramento della GRFS, anche se altri meccanismi vengono ipotizzati, quali l’effetto dell’ ATG, il chimerismo misto che si stabilisce temporaneamente per la copresenza di cellule aplo-identiche e cellule cordonali e l’effetto “veto” dovuto alla reinfusione di alte dosi di cellule CD34+. La ricerca  dovrà certamente consolidare in futuro questi dati clinici e studiare i meccanismi immunologici dell’aplo-cord, nel frattempo  noi comprendiamo che  “l aploidentico” e “ il cordone” non sono due partiti differenti che si fronteggiano nel campo del trapianto per  pazienti senza donatore HLA compatibile, ma  due forme di terapia cellulare in continua evoluzione, che possono essere anche combinate per associarne i benefici sull’outcome trapiantologico.