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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

Corsi e ricorsi storici: (solo) steroidi non assorbibili per upper GI aGvHD ?

Un bel lavoro (retrospettivo) su pazienti , quelli affetti da aGvHD del GI superiore, che si rischia sempre di sovratrattare o sottotrattare. In era di nuovi farmaci,  un ritorno a vecchie esperienze?

Fraira C et al: Sole Upfront Therapy with Beclomethasone and Budesonide for Upper Gastrointestinal Acute Graft-versus-Host Disease.Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Apr 30. pii: S1083-8791(20)30234-2.

Negli anni 2000 gli steroidi non assorbibili sono stati estesamente indagati e utilizzati nell'ambito della aGvHd intestinale lieve, anche con risultati incoraggianti in studi  prospettici e randomizzati, ma sempre in sinergia con steroidi sistemici. Purtroppo solo il Budenosite ha raggiunto una certa qual dignita' , essendo incluso come opzione di prima linea nelle linee guida dell'EBMT pubblicate nel 2014, sempre in associazione con terapia steroidea sistemica.

Il razionale dello studio è stato ampiamente condivisibile: evitare quando possibile la terapia steroidea sistemica con le sue  tossicita'  e non inficiare l'eventuale effetto immunologico del graft  nei confronti della neoplasia ematologica , sfruttando le proprieta' dei due steroidi non assorbibili. Il beclometasone dipropionato  raggiuge l'esofago, lo stomaco ma non arriva oltre il duodeno mentre il budenoside  viene rilasciato nello stomaco e riesce a transitare nell'ileo e nel colon , dove viene parzialmente riassorbito, evidenziando una biodisponibilita' estremamente bassa essendo subito metabolizzato nel fegato gia' durante il primo passaggio.

Vengono analizzati retrospettivamente 157 pazienti trapiantati consecutivamente a Tampa (Florida), affetti da sola aGvHD del tratto GI superiore o associata a aGvHD cute di grado I che non necessitasse di trattamento sistemico. Non si tratta di una casistica recentissima (trapianti eseguiti tra il 2004 e il 2013), ma in era di nuovi farmaci anche per la GvHD, l'idea di una terapia immunoppressiva tailored  merita a mio giudizio di essere presa in considerazione .

La popolazione in esame è stata trattata con 2 diverse schedule di steroidi non assorbibili : 1) 76 pazienti con il solo beclometasone dipropionato (5mg bid)   2) 81 pazienti con beclometasone diproprionato  associato a  budenoside (3mg tid). La scelta della schedula è stata lasciata ai medici curanti.  L'end point principale dello studio è stata la risposta clinica della aGvHD  al giorno +28 di trattamento.

I pazienti hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali per neoplasie ematologche (meta' dei casi affetti da leucemia acuta), sono stati condizionati in piu' di due terzi di casi (76%)  con regimi mieloblativi e hanno ricevuto nella stragrande maggioranza dei casi (92%) cellule staminali ematopoietiche periferiche . Donatore full matched (sibling o Mud) nell'80% dei casi. In linea con il modus operandi d'oltre oceano, meno del 20% dei pazienti ha ricevuto una T (ATG) o B depelezione (rituximab) in vivo . Per quanto concerene i regimi immunosoppressivi, meta' dei casi ha ricevuto una combinazione tacrolimus /MTX , e circa un terzo quella Tacrolimus/sirolimus.

I risultati non sono stati per niente disprezzabili : dopo 28 giorni di trattamento 40/76 (53%) pazienti del braccio 1 erano in CR , cosi' come 54/81 (67%) del braccio 2. Le remissioni parziali (10%)  sono state identiche nei due gruppi , rispettivamente 8/76  e 8/81 . Le risposte sono state durature, tanto che dopo  6 mesi ( 200 giorni) dall'inizio della terapia,  66/157 pazienti (42%) non hanno  aggiunto steroidi sistemici, mantenedo la risposta 27/76 (36%) pazienti del primo gruppo e 39/81 (48%) del secondo. La durata dei trattamenti non è stata indifferente : 96 giorni di mediana nel primo gruppo (range 7-816 giorni) e 225 nel secondo (range 10-1176 giorni). La progressione di aGvHd si è avuta principalmente solo  a carico del GI (89%) e la risposta a terapia IS sistemica nei 62 pazienti valutabili ha visto 37/62 (58%) remissioni complete e 22/62 remissioni parziali, con un overall response rate del 95%. L'insorgenza di cGvHD di grado moderato/severo è stata del 53% nel primo gruppo e del 45% nel secondo. Per quanto concerne la sopravvivenza, a 5 anni il gruppo del solo  beclometasone dipropionato ha visto un 51% di OS (mediana non raggiunta), mentre il braccio a due farmaci ha evidenziato un bel 57% (mediana non raggiunta). Per quanto concerne i dati di TRM il primo gruppo è andato lievemente meglio (9/32 decessi-28%) nel primo rispetto al secondo gruppo ( 14/28 decessi -50%). Globalmente , ma senza valenza statistica , il gruppo a due farmaci sembra aver avuto performance migliori , e questo considerando che le due casistiche non sono state bilanciate fra loro, come sottolineano gli stessi autori. In particolare il braccio con le due molecole  associate ha visto piu' casi di esordio precoce di aGvHD , di condizionameto mieloablativo e di  diagnosi istologica di aGvHD, tutti fattori predittivi di maggiore probabilita' di fallimento della terapia immunosoppressvia di prima linea. Questo potrebbe spiegare il mancato raggiungimento di una superiorita a livello statistico 

In un'epoca di grandi cambiamenti nel campo della comprensione e del trattamento della aGvHD del tratto GI (ruolo del microbioma, comparsa di  biomarkers clinicamente utilizzabili, nuovi farmaci, una nuova profialssi come la ctx post) recuperare un vecchio approccio terapeutico e valutarlo sotto un altro punto di vista potrebbe permetterci di evitare tossicita' ai nostri pazienti. Chiaramente sarebbe necessario uno studio prospettico, ma intanto questo studio ci suggerisce  che si possa fare...e apparentemente senza danni !