Andra' tutto bene . Ruxolitinib in GvHD refrattaria : dati prospettici a lungo termine
I collleghi di San Pietroburgo presentano un interessante lavoro prospettico sull'utilizzo del Ruxolitinib in GvHD refrattaria acuta e cronica, con estesi dati di follow up . Si confermano gli ottimi dati gia' in nostro possesso dagli studi retrospettivi e si sottolineano alcuni aspetti di efficacia nelle fasi iniziali della bronchiolite obliterante.
Il disegno dello studio è lacunoso e parte dei risultati sono descritti nel capitolo dei pazienti e metodi . L'impressione è piu' di uno studio retrospettivo con dati raccolti prospetticamente che di un vero e proprio studio prospettico, ma alcuni risultati riportati sono a mio avviso interessanti.
Il protocollo , comunque definito prospettico, poteva includere pazienti fa 1 e 70 anni , quindi adulti e pediatrici, affetti da GvHD acuta e cronica refrattarie agli steroidi. L'end point primario dichiarato è stato l'overall response rate (ORR) della terapia di salvataggio con ruxolitinib , liberamente associato alla terapia immosoppressiva in atto. L'introduzione di nuovi agenti immunosoppressivi o l'incremento degli steroidi veniva considerato un fallimento, cosi' come la progressione di GvHD.
Ruxolitinib è stato somministrato alla classica dose di 10 mg x bid per i pazienti adulti , cosi' come nei pediatrici con peso superiore a 40 Kg (altrimenti 0,15 mg/kg bid ). La riduzione di dosaggio veniva concessa in occasione di tossicita' emtologica di grado IV (neutropenia, leucopenia e piastrinopenia) e la sua somministrazione permessa fino alla progressione di GvHD.
La GvHD acuta è stata classificata secondo i criteri della consensus conference del 1995, quella cronica secondo i criteri NIH del 2005, e la risposta nella GvHD cronica secondo i citeri NIH del 2014.
Chiaramente la popolazione arruolata è abbastanza eterogenea : si tratta di 75 pazienti, affetti per 2 terzi da neoplasie ematologiche; 32 nel gruppo aGVHD e 43 in quello cGvHD; la meta' pediatrica (range della coorte 1-67 anni), con diverse patologie, diversi regimi di condizionamento e diversi donatori. Lungo il follow up (FU) : quello mediano di 28 mesi (range 23-47). Per quanto concerne i pazienti affetti da aGvHD , due terzi presentavano un grado III/IV, mentre l'86% delle GvHD croniche era estesa. Il numero di linee di trattamento immunosppressivo precedenti al ruxolitinib è stato di 1 nella aGvHD (range 1-2), con tempo mediano dall'inizio della aGvHd al ruxolitinib di 16 giorni (5-113) e di 2 nel gruppo cGvHD (range 1-5) , con un tempo mediano dalla cGvHD al ruxolitinib di 376 giorni (range 28-3219).
Per quanto riguarda l'end point principale , l'ORR nella aGvHd è stato del 75% , di cui il 63% di risposte complete. Il tempo mediano alla risposta parziale è stato di 20 giorni (range 1-112) , mente quello alla risposta completa di 53 giorni (9-255). Il tempo alla risposta parziale è stato piu' lungo nei pazienti con coinvolgimento intestinale, mentre non è stato influenzato da nessuna delle variabili trapiantologiche analizzate, in particolare né dal grading dell aGvHD né dalla terapia immunosoppressiva (IS) concomitante (inibitori della calcineurina, sirolimus, micofenolato , fotoaferesi o anticorpi anti TNF). La durata mediana della terapia con ruxolitinib è stata di 5 mesi, e all'ultimo follow up (FU) l'88% dei pazienti aveva sospeso il ruxolitinib e l'80% tutta la terapia IS
Passando alla cGvHD , l'ORR è stato del'81% , includendo 21% di CR e 60% di PR. Il tempo mediano alla PR è stato di 71 giorni (range 18-783) e quello alla CR di 425 giorni (range 27-635). Solo il grado di coinvolgimento polmonare, di tutte la variabili trapiantologiche analizzate, ha influenzato negativamente la risposta . Le migliori risposte d'organo si sono viste nella mucosa orale (solo il 17% di moderata all'ultimo FU), nel tratto GI (2% di moderate e 5% di severe all'ultimo FU) e nel fegato (solo 4% di severa e nessuna moderata all'ultimo FU) . Il 47% dei pazienti sclerodermici ha evidenziato una risposta ( completa o parziale con riduzione della sintomatologia).Tutti i pazienti (15%) con una iniziale forma di bronchiolite obliterante hanno avuto una RC, mentre le forme moderate sono progredite al grado di severe.
La sopravvivenza globale (OS) all'ultimo follow up è stata del 59% nella aGvHD, con un 34% di NRM e 6% di recidive della patologia ematologica. Il piu' importante fattore predittivo di OS è stata la aGvHD di III o IV grado. La durata mediana della terapia con ruxolitib è stata di 5 mesi e all'ultimo FU l'80% dei pazienti non assumeva terapia IS. Nella cGvHD, l'OS è stata superire , 85%, con una NRM del 7% e una recidiva della neoplasia ematologica del 10%.La durata mediana della terapia con ruxolitinib è stata di 23 mesi, mentre all'ultimo FU il 45% aveva sospeso tutta la terapia IS.
La tossicita' piu' comune è stata quella ematologica, specie nei pazienti affetti da aGvHD , seguita da quella infettivologica. In particolare non si è evidenziata una particolare NRM infettivologica dopo 2 mesi di terapia con ruxolitinib.
Interessanti di dati sulla risposta sostenuta nel tempo , praticamente identica nei pazienti adulti e pediatrici. Il dato riportato della possibilita' di sospensione della terapia immunosoppressiva in una popolazione così selezionata è molto incoraggiante, cosi' come la risposta ottenuta nei pazienti con iniziale bronchiolite obliterante. Anche in questo studio si conferma il concetto di 'prima è meglio'.
Attendiamo con ansia la pubblicazione degli studi prospettici reach 1 e 2 ......
