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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

Siete pronti per i CAR-T nei linfomi?

Se volete migliorare la vostra preparazione sulla terapia con i CAR-T nei linfomi , approvata dalle agenzie regolatorie ma ancora non entrata nella pratica clinica in Italia, potete leggere questo documento di consenso dell’American Society of Haematology (ASH), che insieme all’EBMT sintetizza in 10 punti le maggiori criticità di gestione del trattamento, dalle indicazioni alle tossicità precoci e tardive.

Jain T et al, BBMT 2019 Aug 22, Epub ahead to print

E’ noto che le agenzie regolatorie di tutto il mondo hanno approvato due CAR-T anti CD19 di seconda generazione, il Axicabtagene ciloleucel (YESCARTA) sperimentato nello studio ZUMA-1 e il tisagenlecleucel (KYMRIAN) del protocollo Juliet per il trattamento dei linfomi B a grandi cellule e i linfomi follicolari trasformati ricaduti/refrattari, il YESCARTA è approvato anche per i linfomi B primitivi del mediastino, sulla base dei dati degli studi soprariportati che dimostrano l’ottenimento di circa il 30-40% di risposta complete durature a 2 anni dall’infusione. Presentiamo qui un documento di consenso tra esperti che tratta i 10 più rilevanti importanti problemi della pratica clinica nell’uso delle CAR-T nei linfomi

Invio e preparazione dei pazienti. Tenendo conto dei tempi di produzione dei CAR-T che sono di almeno 3-4 settimane e del fatto che il 9-33% dei pazienti arruolati nei protocolli non ricevevano CAR-T già prodotti per morte o eventi avversi legati alla progressione, i pazienti candidabili devono essere riferiti il più precocemente al Centro autorizzato all’infusione delle CAR-T, che preferibilmente deve essere accreditato secondo gli standard JACIE. I pazienti devono avere una funzione cardiaca, polmonare, renale ed epatica normali, assenza di infezioni e malattie autoimmuni attive , e devono ricevere una valutazione neurologica completa basale. L’assenza di localizzazioni cerebrali di linfoma richiesta nei protocolli potrebbe poi non essere una condizione necessaria nella pratica clinica, dato i CAR-T si sono dimostrati attivi anche nel linfoma cerebrale. Una terapia antilinfoma come bridge ai CAR-T è consigliata nelle malattia in rapida crescita con vari protocolli di chemioterapia escludendo la bendamustina ( a causa della successiva linfopenia persistente) che va sospesa 3 settimane prima della leucodeplezione oppure con lenalidomide ( da sospendere 1 settimana prima) oppure con radioterapia, ibrutinib o steroidi, che possono essere continuati fino al giorno prima. Il protocollo di leucodeplezione è specifico per le CAR-T, si basa per entrambi i CAR-t su fludarabina e ciclofosfamide, anche se protocollo Juliet il 19% dei pazienti aveva ricevuto bendamustina in monoterapia.

CAR-T e trapianto . I pazienti ricaduti dopo un trapianto allogenico , esclusi dai protocolli, nella pratica clinica potrebbero ricevere i CAR-T, preferibilmente ottenute dal paziente stesso, per evitare il rischio di GVHD , a condizione che il paziente stesso non abbia una GVHD che richiede terapia immunosoppressiva.

Tossicità precoce. La sindrome da lisi di citochine (CRS) deve essere classificata con il ASTCT consensus grading system. Il trattamento di prima linea è il tociluzumab , di cui 2 dosi devono essere disponibili nel centro per i casi che lo richiedono (grado > 2), seguito da una terapia di seconda linea con steroidi. La CRS è precoce ma si può sviluppare nel corso delle prime 4 settimane dopo l’infusione. I casi di CRS fulminante sono legati spesso all’associazione con la sindrome da attivazione macrofagica. Il livello sierico di PCR e ferritina sono generalmente elevati ma non specifici per la CRS, mentre il livello di IL-6 e il rapporto angiopoietina1/angiopoietina2 sono biomarcatori in corso di studio. ICANS è l’acronimo di i”mmune effector cells associated neurological syndrome”: il rischio di neurotossicità è correlato con l’età giovanile, l’elevata massa tumorale e una CRS precoce e severa. La valutazione neurologica deve essere precoce e frequente, se si sviluppano sintomi il paziente deve eseguire un EEG e una TC/RM cerebrale. Il levitiracetam è usato come profilassi anticomiziale nei casi con ICANS, , in alcuni centri in tutti i casi che ricevono CAR-T . Gli eventi neurologici sono rari ma possibili dopo 4 settimane dall’infusione. Abbiamo poche informazioni sulle sequele a lungo termine, che sembrano permanere in meno del 15% dei casi .

Tossicità tardiva. Le citopenie sono frequenti nelle prime 4 settimane, ma possono permanere anche oltre i 3 mesi, ma il follow-up dei pazienti è troppo breve per stabilire il rischio di sindrome mielodisplastica, che potrebbe essere associato alla mutagenesi inserzionale secondaria ai vettori lenti/retrovirali. Il filgrastim è permesso solo dopo il giorno + 14 post reinfusione, per non interferire con il rischio di CRS. La linfopenia B e l’ipogammaglobulinemia possono persistere anche oltre un anno. Il supporto con Ig vena è consigliato nei pazienti con infezioni ricorrenti. La linfopenia B può lentamente risolversi, anche se i CAR-T persistono nel sangue periferico. Fino a 1/3 di pazienti sviluppano infezioni batteriche e virali per lo più nei primi 2 mesi dopo l’infusione, sono rare invece le infezioni micotiche. Una profilassi con valaciclovir e trimetoprim-sulfametoxazolo viene consigliata per 6 mesi dopo l’infusione.

Valutazione della risposta. Il monitoraggio con TC-PET è consigliato dopo 1 e 3 mesi dall’infusione : se i pazienti raggiungono una RC, possono continuare il monitoraggio con TC, mentre se i pazienti non sono in CR devono continuare il monitoraggio con TC-PET ogni 3 mesi, in quanto la risposta può migliorare anche più tardivamente. Se a 9 mesi, la risposta è PR o SD, i pazienti devono continuare il monitoraggio, se invece il linfoma è in progressione, si può concludere che i CAR-T hanno fallito. Una CR duratura si ottiene nel 30-40% dei pazienti, ma al momento il follow-up è troppo breve per definirla una guarigione

Pensiamo che questo documento di consenso può essere utile per i centri che stanno organizzando la “CAR-T team”, in vista di iniziare l’infusione dei CAR-T nella pratica clinica.