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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

Quando serve bloccare JAK dopo il trapianto

Questo studio retrospettivo monocentrico su 42 pazienti conferma una risposta obiettiva al ruxolitinib in oltre l’ 80% dei pazienti con GVHD acuta e cronica refrattaria allo steroide e ad almeno un’altra linea di terapia immunosoppressiva, evidenziando un aumentato rischio di riattivazioni virali senza coinvolgimento d’organo e di infezioni batteriche limitatamente ai pazienti con GVHD acuta.

I JAK inibitori sono considerati da alcuni anni tra i farmaci più promettenti nel trattamento della GVHD. Il loro meccanismo d’azione comporta inibizione del circuito JAK-STAT che trasmette il segnale ai recettori delle citochine , conducendo a blocco della produzione delle citochine infiammatorie e della proliferazione ed attivazione di diversi subset di cellule T. Dopo la pubblicazione nel 2015 dell’elevato tasso di risposte persistenti a ruxolitinib in un’esperienza clinica pluricentrica su pazienti con GVHD acuta e cronica refrattaria allo steroide (Zeiser et, Leukemia 2015), l’industria farmaceutica ha dimostrato un interesse senza precedenti per questa “patologia orfana” e sono stati lanciati e condotti diversi studi prospettici con ruxolitinib e con un altro inibitore selettivo di JAK1 itacitinib, sia nei pazienti con GVHD refrattaria, sia nella terapia primaria della GVHD acuta. Al momento sono noti solo i risultati preliminari dello studio REACH 1 nei pazienti con GVHD acuta refrattaria trattati con ruxolitinib (Jagesia et al, ASH 2018), che confermano risposte obiettive nel 73% dei pazienti, con risposte complete in 1/3 dei pazienti , e persistenza della risposta a 6 mesi dall’inizio della terapia nel 65% dei pazienti. Qui presentiamo un altro studio retrospettivo condotto in un centro trapianto americano, con un particolare focus sulle infezioni intercorrenti.

Abedin S et al, BBMT 2019 Apr 6; Epub head to print

Lo studio ha arruolato 19 pazienti con GVHD acuta di cui 17 avevano una GVHD di grado 3-4 e 24 pazienti con GVHD cronica , 8 dei quali di tipo severo. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 linee di terapie precedenti (prednisone + un altro farmaco) (range 1-4) e avevano iniziato ruxolitinib ad un tempo mediano di 3 settimane dalla diagnosi di GVHD. Il ruxolitinib è stato somministrato inizialmente alla dose di 5 mg due volte al giorno, con possibilità di aumentare la dose a 10 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 3 mesi nella GVHD acuta e di 6 mesi nella GVHD cronica. Le risposte obiettive sono state ottenute nel 89% dei pazienti con GVHD acuta (risposte complete 63%) e nel 83% dei pazienti con GVHD cronica (risposte complete 12%) , con una EFS a 6 mesi del 58% e del 88%, rispettivamente. Una citopenia si sviluppava nel 34% del pazienti con GVHD acuta e nel 17% dei pazienti con GVHD cronica ed interessava tutte le 3 linee emopoietiche, essendo causa di sospensione del trattamento in rari pazienti. I pazienti ricevevano una profilassi con acyclovir, trimetoprim-sulfametoxazolo e voriconazolo. Un’infezione si è sviluppata nel 68% dei pazienti con GVHD acuta e nel 21% dei pazienti GVHD cronica .Le riattivazioni virali sono state le infezioni più frequenti, prevalentemente da CMV, HHV6 e BK, ma non si sono mai associate a coinvolgimento d’organo; in secondo luogo, sono state osservate infezioni batteriche, in particolare sepsi, che risultavano fatali in 2 pazienti con GVHD acuta, mentre non è stata registrata nessuna infezione fungina invasiva.

Questo studio conferma l’efficacia di ruxolitinib nei pazienti con GVHD acuta e cronica refrattaria con un profilo di tossicità accettabile e una durata della risposta a breve termine nella maggior parte dei parte dei pazienti responsivi. La dose tollerata dai pazienti non è ben precisata, ma una frazione significativa di pazienti che sviluppava infezioni assumeva 10 mg o 5 mg al giorno di ruxolitinib, I pazienti con GVHD acuta potrebbero beneficiare di una profilassi antibatterica per ridurre il rischio infettivo. Si attende la conferma di questi risultati da parte degli i studi prospettici in corso che potrebbero permettere di registrare un nuovo farmaco nella GVHD.