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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

Antibiotici e GVHD: prima l’uovo o la gallina?

Un recente studio coreano evidenzia una significativa correlazione tra l’uso di antibiotici a largo spettro nella fase di aplasia post trapianto allogenico e lo sviluppo di GVHD acuta , in particolare a livello intestinale e trova una possibile spiegazione nell’ alterazione della flora batterica intestinale e del recupero immunologico nei pazienti trattati con carbapenemici.

Sung-Eun Lee et al, BBMT 10 June 2019, epub ahead to print

L’uso tempestivo di antibiotici a largo spettro attivi verso i batteri Gram negativi in corso di neutropenia febbrile ha costituito un avanzamento fondamentale nella gestione dei pazienti ematologici che attraversano prolungate neutropenie ( leucemie acute in trattamento e trapianti allogenici), prevenendo la progressione a shock settico e riducendo la mortalità delle batteriemie. Tuttavia, siamo diventati sempre più consapevoli dei possibili effetti negativi della terapia antibiotica a largo spettro , che è stata associata in diversi studi ad una rilevante alterazione della flora batterica intestinale o microbiota. Tali ripercussioni negative sono state confermate anche nel trapianto allogenico , associandosi ad un aumento della GVHD e/o della mortalità trapianto-correlata in alcuni studi clinici, per lo più retrospettivi. I ricercatori nel presente studio presente analizzano l’incidenza della GVHD acuta ed il relativo coinvolgimento d’organo in gruppi di pazienti che hanno necessitato di diversi trattamenti antibiotici empirici e contemporaneamente analizzano le alterazioni della composizione delle feci e del recupero immunologico dei pazienti.

Sono stati analizzati 221 pazienti sottoposti a trapianto allogenico, suddivisi in 3 gruppi: gruppo 1: nessun trattamento antibiotico, gruppo 2 : cefepime, gruppo 3: meropenem per lo più dopo il fallimento del cefepime. E’ stata riscontrata una correlazione statisticamente significativa tra uso di antibiotici a largo spettro ed incidenza di GVHD acuta, in particolare di tipo intestinale, con incidenza più bassa (GVHD acuta ³ grado 2 pari 32% e GVHD intestinale 11% ) nei pazienti mai trattati con terapia antibiotica empirica e più alta (GVHD acuta ³ grado 2 pari 53% e GVHD intestinale 32%) nei pazienti trattati con meropenem ( p>0.004). Il trattamento con meropenem si è associato ad una alterazione significativa del microbiota intestinale, caratterizzata da una riduzione della diversità della flora batterica intestinale e dalla crescita di alcune specie; le alterazioni quali e quantitative del microbiota erano più marcate nei pazienti che avrebbero successivamente sviluppato GVHD acuta e che presentavano un aumento degli Eubatteri e di Escherichia e una riduzione dei Ruminococchi. I pazienti trattati con carbapenemici avevano anche un’alterazione significativa del recupero immunologico che diminuzione dei linfociti T soppressori di origine mieloide.

L’obiezione più immediata che questo studio retrospettivo può ricevere è che l’uso precoce di terapia antibiotica empirica post-trapianto possa essere solo un marker surrogato di pazienti più fragili e di per sé più a rischio di complicanze immunologiche. Inoltre la variabilità nel tempo della composizione del microbiota necessita una conferma in studi prospettici più ampi. Tuttavia , questo studio ci ricorda di ponderare sempre l’uso precoce di antibiotici empirici post-trapianto sospendendoli rapidamente nel caso di emocolture negative ed usando il più possibile antibiotici mirati. Inoltre l’osservazione di un associazione tra GVHD acuta e terapia antibiotica precoce a largo spettro attraverso una alterazione del microbiota e del recupero immunologico può aprire la strada a nuove strategie di trattamento ( ancillare?) della GVHD, quali l’uso dei probiotici e il trapianto fecale