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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

Dai cavolfiori una speranza di cura per la GVHD .

I ricercatori di Atlanta riportano che alcuni metaboliti del triptofano prodotti da E Coli e altri microorganismi commensali della flora intestinale o contenuti nelle piante crucifere attenuano il danno della mucosa intestinale in modelli murini di GVHD senza alterare la risposta immunologica verso il tumore.

Swimm et al, Blood2018 Dec 6;132(23):2506-2519

L’intestino è il principale organo coinvolto nel “circolo vizioso” della GVHD. Infatti il condizionamento danneggia la mucosa intestinale rilasciando citochine pro-infiammatorie e presentando gli antigeni del tessuto danneggiato alle cellule accessorie dell’ospite, che a loro volta stimolano la proliferazione e l’attivazione delle cellule T del donatore. L’effetto dei miliardi di microorganismi contenuti nel lume intestinale (microbiota) può essere duplice: da un lato alcuni patogeni possono passare dall’intestino nel sangue attraverso la barriera intestinale alterata e provocare sepsi; dall’altro, si è recentemente scoperto che alcune specie di microorganismi svolgono una funzione favorevole riducendo l’infiammazione. Infatti, una dieta a base di Lactobacilli nel modello murino di GVHD attenua il danno intestinale. Nell’uomo , l’abbondante presenza nelle feci di alcune specie del genere Blautia è stata associata a ridotta incidenza di GVHD, facendo ipotizzare l’utilità del trapianto fecale nella malattia refrattaria. Poco si sa sulla natura delle molecole ad azione antiinfiammatoria prodotte dal microbiota. I ricercatori di Atlanta hanno ipotizzato che gli indoli e i loro derivati, prodotti dal metabolismo del triptofano, secreti da alcuni batteri commensali (E. Coli, Lactobacilli e Bacterioides) e contenuti nei vegetali del genere Crucifere ( cavolfiori, broccoli, rucola…) possano proteggere i modelli murini di GVHD dal danno intestinale.

Gli effetti dei metaboliti del triptofano sono stati valutati in modelli murini colonizzati da ceppi di E.coli produttori di triptofano o alimentati con un derivato dell’indolo detto ICA. Il trattamento con ICA dei modelli murini di GVHD ha ridotto il danno della mucosa intestinale, ha diminuito la traslocazione dei batteri nel torrente ematico e ha aumentato la sopravvivenza degli animali da esperimento. Anche se il trattamento era limitato al periodo peri-trapianto, l’effetto favorevole si manteneva anche nelle settimane successive e si associava con il mantenimento della risposta graft versus leukemia. La somministrazione di ICA si associava nelle cellule epiteliali intestinali ad una up-regolazione dei geni coinvolti in una risposta di Interferoni di tipo I, che mediano la risposta ai virus e che proteggono la mucosa intestinale dai danni delle radiazioni. In conclusione, i metaboliti del triptofano prodotti dal microbiota intestinale riducono il danno intestinale associato alla chemio o dalla radioterapia del condizionamento e alla successiva GVHD, aumentando una risposta antifiammatoria mediata da inteferoni di tipo I.

Per 2 decenni abbiamo cercato di ridurre il rischio della GVHD interferendo con i linfociti T alloreattivi del donatore. Tuttavia ci sono evidenze sempre più numerose che i metaboliti prodotti dai batteri commensali della flora intestinale del ricevente siano fondamentali per mantenere l’omeostasi delle cellule epiteliali della mucosa intestinale. Alcuni studi clinici recenti e/o in corso, che valutano l’impatto sulla GVHD della dieta, della riduzione del trattamento antibiotico, del trapianto di microbiota fetale, sembrerebbero confermare questa ipotesi. Ci attediamo ora che anche questi risultati sperimentali sul ruolo protettivo dei metaboliti del triptofano nel modello murino di GVHD possano essere testati e confermati in uno studio clinico nell’uomo.