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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

Inibitori PD-1 e trapianto allogenico : le prime raccomandazioni

L'argomento è di nicchia, ma è anche vero che un paziente affetto da linfoma di Hodgkin gia trattato con inibitori di PD-1 prima  del trapianto allogenico, o da trattare con gli stessi  inibitori post trapianto , dovremo prima o poi incontrarlo tutti. Ben vengano quindi queste prime  raccomandazioni di esperti francesi e statunitensi che potranno aiutarci in questa ...selva oscura di immunologia applicata !

Herbaux C et al Recommendations for managing PD-1 blockade in the context of allogeneic HCT in Hodgkin lymphoma: taming a necessary evil. Blood 2018

Gli inibitori di PD-1  per il loro meccanismo d'azione possono essere croce e delizia nell'ambito di un trapianto allogenico. Possono incrementare l'attivita' CTL nei confronti della  malattia di base, ma contemporaneamente esacerbare una GvHD riducendo la tolleranza mediata dai T-reg.  Gli autori desumono dai dati di letteratura  della raccomandazioni riguardanti la somministrazione di anti PD-1  pre e post trapianto allogenico in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin , condendoli con consigli personali desunti dall'esperienza. Vengono presentati 2 casi clinici , 1 pre e 1 post trapianto , che danno modo di aprire la successiva discussione che conduce alle raccomandazioni.

Il primo caso discusso è quello di una donna plurirecidivata, con pregresso trapianto autologo e pregressa terapia con brentuximab, che ottiene un risposta parziale con 4 cicli di nivolumab , stabile dopo ulteriori 4 somministrazioni. Alla luce dell'incremento della  GvHD e delle complicanze trapiantologiche,  quali VOD e febbre immunologica, osservate nei pazienti sottoposti ad allotrapianto post trattamento con inibitori di PD-1, vengono  messe sul tappeto le seguenti problematiche: 1)l'indicazione al trapianto allogenico :  2 ) il  timing del trapianto  3)il condizionamento  e  4) la profilassi della GvHD

Il secondo caso , una paziente trattata con nivolumab in corso di recidiva di Hodgkin dopo trapianto allogenico e che ha sviluppato una severa GvHD epatica , offre modo di 1) discutere dell'efficacia di inibitori di PD-1 post allotrapianto (overall response rate dell'85%)  2) discutere dell'incremento della GvHD (spesso di grado III e IV) ,  specie epatica,  osservato in questo setting 3) Discutere della terapia della GvHD  4) discutere della dose di anti PD-1 da somministrare e del timing di tale terapia

Vediamo ora le raccomandazioni: 

Caso 1: secondo gli autori è utile valutare l'idoneita' ad un trapianto allogenico ed eventualmente identificare un potenziale donatore al momento del trattamento con inibitori di PD-1, e continuare con tali farmaci fino alla perdita della  risposta (verosimilmente entro 1 o 2 anni) . Vista  la relativa facilita' di indurre una nuova successiva remissione  (53%) , avviare il paziente al trapianto  allogenico solo in questo  momento . Eccezione potrebbe essere rappresentata dal caso di remissione  completa in corso di trattamento inibitori di PD-1 in pazienti pesantemente trattati e senza ulteriori spazi terapeutici. In questi pazienti il trapianto potrebbe essere consigliato subito, con sospensione dell'inibitore almeno 6 settimane prima dello stesso. Sono consigliati un  regime di condizionamento non mieloablativo , le  cellule staminali midollari e la somministrazione di ciclofosfamide post. Consigliata massima attenzione alla VOD e alla comparsa di febbre immunologica 

Caso 2 : viene raccomandata un attenta valutazione della GvHD pregressa e del timing della recidiva (meno tossicita' da anti PD-1 se somministrati a piu' di 6 mesi dal trapianto).Utile iniziare con basse dosi di anti PD-1, incrementandole solo in assenza di tossicita'. Stretto monitoraggio clinico della GvHD e in caso di suo flare , immediata sospensione dell'anti PD-1 e pronto inserimento di 2 mg/kg di metilprednisone . Eventuale  rapido passaggio a terapia immunosoppressiva  di seconda linea. 

Le evidenze cliniche di queste raccomandazioni sono basate su studi retrospettivi e  raccolte di dati . I numeri sono modesti. Come ribadiscono gli autori mancano studi prospettici al riguardo anche se diversi sono in corso (e ne allegano un elenco). Ma ...in mancanza di meglio ben vengano !