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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

Anticorpi anti HLA e graft failure : il punto della situazione

Una bella review dei colleghi dell'EBMT su una nuova problematica correlata in modo particolare al trapianto aploidentico (e mismatched in generale). La presenza di anticorpi anti HLA donatore specifici (DSA) è causa di graft failure primaria (PGF), con frequenza proporzionale al mismatched fra donatore e ricevente. Le linee guida cercano di mettere ordine in un argomento ancora abbastanza confuso, sia nei crireri diagnostici che terapeutici, essendo legato a piccoli studi, nessuno dei quali di ampio respiro e prospettico. Dopo una parte introduttiva che introduce la cause di graft failure, il lavoro prosegue ponendo una serie di domande e successive affermazioni , corredate da una  breve discussione e concluse con una raccomandazione degli esperti

Le domande e le affermazioni sono:

  • In che misura gli DSA influenzano l'outcome del trapianto aploidentico ?
  • Correlazione fra DSA e graft failure primaria o ritardato attecchimento
  • Correlazione fra DSA e survival post trapianto
  • Quali pazienti possono sviluppare DSA ?
  • Come riusciamo ad identificare gli DSA nei candidati ad un trapianto di cellule staminali allogeniche ?
  • Metodiche cellulari
  • Metodiche immunologiche di fase solida
  • Test di valutazione funzionale degli DSA
  • Qual è il meccanismo con cui i DSA contribuiscono alla graft failure ?
  • Esiste un cutoff di DSA olte il quale la graft failure è piu' probabile ?
  • Effetto prozona
  • Come possiamo trattare i pazienti con DSA pre trapianto ?
  • Come monitorare l'efficacia del trattamento e i livelli di DSA dopo trapianto ?

Le affermazioni e le raccomandazioni piu rilevanti egli esperti dell'EBMT sono le seguenti:

  • La presenza di anticorpi anti HLA ha una elevata prevalenza nella donna pluripara , ma anche il pregresso supporto trasfusivo, specie di piastrine  e leucociti , ha la sua importanza.
  • esiste una correlazione fra DSA , PGF , ritardato attecchimento e survival . Il metodo  piu' riproducibile per identificare e quantificare la presenza di DSA sembra quello basato su metodiche immunologiche di fase solida  (la piu' diffusa è la piattafoma Luminex) , avendo cura di considerare  l'effetto prozona nell'interpretazione dei risultati (esiti falsi negativi o valori molto bassi in pazienti con titolo anticorpale di DSA molto elevato, che si risolve con la diluizione del preparato). Mediante la MFI (Median Fluorescence Intensity) si ottiene un valore quantitativo confrontabile . E' consigliabile testare tutti i candidati ad un trapianto aploidentico per la presenza di DSA .
  • Il meccanismo d'azione dei DSA non è totalmente noto, ma sembra coinvolta l'attivazione del complemento.
  • In caso di presenza di DSA (definito da un  MFI superiore a 1,000 ), sarebbe utile utilizzare un test di valutazione funzionale dei DSA (ad esempio  il test C1q) . Questo  per valutare la presenza di DSA fissanti il complemento, che si associano piu' frequentemente a PGF.
  • Un MFI superiore a 5,000 si associa con un elevata probabilita' di sviluppare PGF (54% vs 9% nei pazienti con MFI inferiori a 5,000).
  • In caso di paziente con MFI >5,000 o inferiore se con  test C1q positivo , appare indicata la desensibilizzazione pre trapianto, in base ai protocolli locali  ( sono riportate almeno 4 strategie applicate in varie combinazioni : 1) rimozione anticorpale medante plasmaferesi o immunoassorbimento 2) inibizione dell produzione anticorpale mediante anticrpi anti cd 20-Rituximab-, inibitori del proteosoma 3)neutralizzazione anticorpale mediante infusione di Immunoglobuline o antigeni HLA del donatore -trasfusioni piastriniche o granulocitarie 4) inibizione della cascata complementare -eculizumab)

Le conoscenze scientifiche riguardanti i DSA sono ancora poche. Mancano sicuri studi epidemiologici, non si conoscono i meccanismi d'azione di tali anticorpi e non è chiara la strategia di desensibilizzazione e il suo monitoraggio. Il pregio di questa review è quello di illustrare lo stato dell'arte e di proporre dei consigli in linea con le conoscenze attuali. Al momento la raccomandazione principale che emerge da questo lavoro è quello di identificare per tempo i soggetti con DSA e se possibile cercare  un donatore alternativo.