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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

EASIX: finalmente un “easy” biomarker per predire l’outcome della GVHD acuta

La graft-versus-host disease (GVHD) acuta resistente alla terapia di prima linea con steroidi ad alte dosi è una complicazione del trapianto allogenico caratterizzata da elevata mortalità e dall’assenza di sostanziali miglioramenti dell’outcome negli ultimi 20 anni. Oltre alla scarsità dei farmaci di seconda linea, uno dei problemi più importanti è dato dalla mancanza di criteri standardizzati per predire la risposta al trattamento e il rischio di morte. La ricerca clinica negli ultimi anni ha individuati diversi biomarkers, come ad esempio il tumor necrosis factor (TNF) e il fattore soppressore della tumoreginicità (ST2), ma una validazione e standardizzazione insufficienti, oltre al fatto che sono proteine sieriche che non sono dosate routinariamente dopo trapianto, ma devono essere specificatamente dosate con test ancora limitati alla ricerca clinica, sono le ragioni per cui un approccio alla terapia della GVHD basato sul rischio non è ancora fattibile nella pratica clinica. I ricercatori di Heidelberg , partendo da modelli preclinici che suggeriscono che vi è un coinvolgimento dei processi endoteliali nella patogenesi della GVHD acuta, avevano osservato l’associazione tra una tipica complicazione endoteliale, ovvero la microangiopatia trapianto-associata (TAM) e la GVHD acuta refrattaria e avevano sviluppato un Indice di Attivazione Endoteliale e Stress (EASIX) basato su una semplice formula: LDH (U/L) x creatinina (mg/dL)/piastrine (109cell xL). Lo scopo del presente studio è valutare se l’EASIX calcolato al momento della diagnosi della GVHD acuta predice l’outcome successivo, ovvero se correla con sopravvivenza globale (OS) e mortalità da trapianto (TRM).

Sono stati analizzate 4 coorti di alcune centinaia di pazienti ciascuno (1 coorte di studio e 3 di validazione), che includevano pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianti allogenico tra il 2001 e il 2014. Due coorti erano tedesche e 2 americane. L’EASIX mediano nei 311 pazienti con GVHD acuta di Heidelberg era 2.1 (range 1.08-4.048) ed era fortemente predittivo della TRM e OS nei pazienti trapiantati dopo condizionamento a ridotta intensità. La correlazione non era statisticamente significativa nei pazienti con GVHD acuta dopo condizionamento mieloablativo, che presentavano una conta piastrinica significativamente ridotta rispetto a quelli trapiantati dopo condizionamento a ridotta intensità. L’EASIX aveva potere di predire l’outcome sia nei casi di GVHD lieve, che moderata e severa, sia nella GVHD sensibile allo steroide, che in quella refrattaria. L’associazione tra l’EASIX-GVHD (calcolato al momento della diagnosi della GVHD) e la prognosi (TRM e OS) veniva poi confermato nelle 3 coorti di validazione, sempre nel gruppo di pazienti che avevano ricevuto un condizionamento a ridotta intensità.

Due interessanti conclusioni dello studio. Innanzitutto, l’EASIX-GVHD è il primo biomarker disponibile nella pratica clinica, in quanto può essere calcolato in base a parametri che vengono misurati nella routine del follow-up dei nostri pazienti, è una formula matematica semplice, che per chi non si fida dei suoi ricordi di matematica può essere calcolare online al sito www.biostatistics.dkfz.de/EASIX oppure digitando  su google "EASIX calculator". Il sito produce non solo il calcolo dell’EASIX , ma anche predice la TRM e la OS del nostro paziente, con il limiti di confidenza. Il calcolo è consigliato solo per i pazienti che sviluppano GVHD acuta dopo trapianto a ridotta intensità, mentre nei trapianti mieloablativi la piastrinopenia prolungata o altri fattori ancora non noti interferirebbero con il calcolo e ne pregiudicherebbero la predittività.

La seconda importante osservazione è che questo studio  indica che la disfunzione dell’endotelio è coinvolta nella progressione e nell’evoluzione della GVHD acuta, per cui  da' un impulso a studi futuri in cui farmaci che stabilizzano l’endotelio come statine e defibrotide potrebbero contribuire alla  prevenzione e/o alla terapia di questa complicanza.