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Complicanze del trapianto Profilassi e terapia delle complicanze immunologiche e infettive del trapianto autologo e allogenico

cGVHD: rituximab in first line therapy ?

L'aggiunta del rituximab alla classica terapia di prima linea della cGVHD ( corticosteroidi e  inibitori della calcineurina )  , sembra essere efficace e sicuro in una piccola coorte di pazienti, consentendo al 74% dei pazienti di essere steroidi free ad 1 anno dal trattamento. 

Malard f et al: Rituximab-based first line treatment for chronic GVHD after allogeneic SCT: results of a phase 2 study. Blood. 2017 Sep 1. pii: blood-2017-05-786137. doi: 10.1182/blood-2017-05-786137. [Epub ahead of print]

Questa first edition di Blood  descrive uno studio di fase 2 , multicentrico e prospettico,  condotto fra il 2008 e il 2012  dai colleghi francesi , in pazienti adulti , affetti da nuova diagnosi di cGVHD classificata con i criteri NIH 2005 , con indicazione al trattamento  , insorta  dopo un primo trapianto di cellule staminali allogeniche . Fra i criteri di esclusione, l'overlap syndrome , il pregresso trattamento con prednisone (o dose equivalente) al dosaggio ≥1 mg/kg/die e la  cGVHD insorta dopo DLI . 

La terapia prevedeva la (ri)assunzione di ciclosporina (mantenedo livelli ematici fra 200 e 400 ng/mL) , l'assunzione  corticosteroidi (prednisone o dose equivalente di 1 mg/kg ) per almeno 2 settimane a dose piena, 4 soministrazioni di rituximab settimanali (iniziando 14 giorni dopo l'inizio dei  corticosteroidi), al solito dosaggio di 375mg/mq, eventualmente ripetibili a distanza di 1 mese in caso di risposta parziale. L'end point principale è stato l'overall response rate ad 1 anno dall'inizio del trattamento. End point secondario la possibilita' di riduzione/sospensione  dei corticosteroidi  Le valutazioni intermedie della cGVHD sono state pianificate a 6 settimane e a 3,6,9 e 12 mesi dopo l'inizio della terapia immunosoppressiva. Il tutto accompagnato dall'acquisizione del questionario EORTC QLQ-C30 e della Lee chronic GVHD symptoms scale volto a monitorare i cambiamentii della qualita' di vita dei pazienti.

Uno studio immunofenotipico su cellule di sangue periferico  voleva studiare  le PD-L1 naive B celle e le cellule T helper follicolari  alla diagnosi e a 12 mesi dall'inizio del trattamento

24 i pazienti arruolati (non molti, come spesso accade nell'ambito della cGVHD). 18 affetti da patologie linfoidi, 12 in remissione completa al momento del trapianto. 10 i fratelli HLA identici, 9 i MUD identici e 4 i MUD mismtached. La fonte di cellule staminali è stata nella maggioranza dei PBSC (18 casi)  e il regime di condizionamento meta' (11) mieloablativo e meta' (13) a ridotta intensita'. L'ATG è stato utilizzato solo in 8 pazienti e la maggioranza della profilassi della  GVHD si è basata sulla combinazione CsA e MMF.

Venendo ora alle caratteristiche che piu' ci interessano, ovvero le caratteristiche della cGVHD alla diagnosi, la popolazione in studio è stata rappresentata da 15 pazienti con cGVHD severa (con 7 coinvolgimenti epatici, 6 cutanei  e 1 coinvolgimento polmonare severi) e da 7 pazienti con cGVHD moderata. 2 i pazienti trattati con cGVHD lieve. Gran parte dei pazienti aveva un coinvolgimento multirgano (17 i pazienti con piu' di 3 organi coinvolti).

L'overall response rate ad 1 anno è stato dell'83% (7CR e 13PR), con 2 fallimenti. Dei pazienti in CR,  3 l'hanno ottenuta dopo il primo ciclo di rituximab e 4 dopo un secondo ciclo ( due terzi dei pazeineti hanno ricevuto un secondo ciclo  di rituximab ). 

Per quanto riguarda la dose di corticosteroidi assunta ad 1 anno, 14 dei 19 paz valutabili erano off therapy e 4 erano riesciti a ridurla di un terzo o piu'. 

I due questionari rivolti alla QOL hanno dimostrato un miglioramento  subito dopo il primo ciclo di rituximab.

Gli eventi severi non ematologici sono stati in tutto 11 (relativamente pochi) con 7 episodi infettivi, tutti risolti tranne 1 (un caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva insorta dopo 2 cicli di rituximab ) . L'Overall survival ad 1 anno è stata dell'83% e la incidenza cumulativa di Non Relapse Mortality del 14% .

Lo studio immunofenotipo, comdotto su 16 pazienti, ha dimostrato che le celluel PDL1 sono diminuite all'esordio dell cGVD e incrementano dopo la terapia con Rituximab , mentre le cellule T helper follicolari diminuiscono dopo la terapia con rituximab. 

In questa piccola coorte di pazienti l'aggiunta del rituximab  alla terapia di prima linea  si è dimostrato relativamente sicuro e molto efficace. Purtroppo si conferma che guarire dalla cGVHD è molto difficile , mentre si puo' forse garantire una migliore qualita' di vita con il risparmio di steroidi ottenuto. Chiaramente solo un trial prospettico e randomizzato potra' valutare realmente il ruolo  del rituximab in prima linea , ma altri agenti attivi sul comparto B stanno emergendo...