Profilassi antibiotica : è ora di una riflessione ?
Questo lavoro Transatlantico dei colleghi di Regensburg e New York mette il dito nella piaga : la profilassi e la terapia antibiotica possono influenzare negtivamente il trapianto allogenico. Come ? Modificando il microbiota. Per ora solo una affascinante ipotesi , ma i dati dell letteratura in tal senso sembrano sempe piu' robusti.
Uno studio retrospettivo su 621 trapianti allogenici , adulti e non T depleti , in 2/3 dei casi da donatore unrelated, consecutivi, nel periodo compreso fra il 2008 e il 2015, presso i centri di Regensburg (380 ) e New York (261) volto a dimostrare l'impatto della profilassi e della terapia antibiotica sulla composizione del microbiota intestinale e sull'esito del trapianto . In base al timing del'assunzione della terapia antibiotica in corso di febbre/infezione, i pazientii sono stati divisi in 3 gruppi (riceventi una terapia antibiotica precoce fra il giorno -7 e il giorno 0, tardiva dopo il giorno 0 e nessuna terapia antibiotica). In una parte dei pazienti è stata valutata la ricchezza del microbiota intestinale in diversi time point pre e post trapianto, con 2 metodiche indirette (mediante la misurazione urinaria del 3 indoxil solfato, metabolita dei batteri colici, marker indiretto di un buon bilanciamento del microbiota , sui campioni criopreservati di 130 pazienti tedeschi e mediante determinazione in PCR su feci criopreservate dei Clostridiali commensali in 26 pazienti tedeschi e 146 americani). Diverse fra i 2 centri le profilassi antibiotiche (a Regensburg ciprofloxacina + metromidazolo per i primi 189 pazienti, poi rifamixina orale nei restanti 191; a New York ciprofloxacina con l'aggiunta di vancomicina solo nei riceventi un trapianto mieloablativo. Piu' simili i trattamenti per la neutropenia febbrile: piperacillina/tazobactam in prima linea a Regensburg, seguita da Merepenem+Vancomicina in seconda linea , verso piperacillina/tazobactam in prima linea e Imipinem in seconda a New York.
Sono state eseguite analisi in multivariata per identificare i fattori di rischio dello sviluppo dell'episodio febbrile e per correlare il tipo di profilassi antibiotica , il timing della terapia antibiotica e la ricchezza del microbiota con l'outcome del trapianto.
Intanto un dato interessante : meta' (190 pazienti) della coorte di Regensburg ha sviluppato un episodio febbrile precoce (ricordo fra il giorno -7 e il 0), rispetto al dato di New York (19%, 46 pazienti). Il dato è stato in parte spiegato con l'utilizzo in Germania dell'ATG nel regime di condizionamento dei trapiandi unrelated e quindi con la comparsa di febbre da siero, diffcilmente differenziabile da febbre settica. I fattori predisponenti lo sviluppo di un episodio febbrile precoce sono quelli attesi in casistiche di questo tipo: malattia avanzata, donatore unrelated, e intervallo diagnosi trapianto inferiore a 12 mesi. L'ipotesi che una terapia antibiotica precoce possa provocare una perdita di batteri commensali e che cio'possa produrre un outcome avverso è stata confermata sia nella casistica tedesca che in quella americana. I tre gruppi di pazienti non differiscono per qualita' della flora commensale nel campione pre trapianto, mentre sono significativamente inferiori l'escrezione del 3 indoxil solfato urinario e la ricchezza di clostridiales valutati in PCR nel gruppo della terapia antibiotica precoce rispetto agli altri 2 gruppi (terapia antibiotica tardiva e nessuna terapia antibiotica). Inoltre il gruppo della terapia antibiotica precoce mostra una maggiore TRM rispetto agli altri 2 gruppi, e in modo statisticamente significativo; TRM dovuta a decessi per GvHD acuta o cronica, mentre non è significativamente differente fra i 3 gruppi la TRM dovuta a infezioni (il testo non spiega pero' i criteri utilizzati per classificare i decessi dei pazientii con GvHD e infezioni). Per ovviare al Bias delle leucemie acute , che potrebbero arrivare al trapianto con una maggiore suscettibilita' alle infezioni dovute ai pesanti trattamenti precedenti, i pazienti sono stati analizzati dividendoli in 2 ulteriori gruppi: leucemia acute verso non leucemie acute. Ebbene, anche in questi due gruppi, la terapia antibiotica precoce mantiene l'impatto negativo sulla TRM. Una particolare sottoanalisi ha anche dimostrato che i pazienti in profilassi con rifamixina hanno TRM significativamente minore dei pazienti profilassati con ciprofloxacina/metromidazolo. La multivariata eseguita sull'intera coorte di pazienti per lo svoluppo di TRM dopo trapianto ha identificato i seguenti fattori: precoce inizio di terapia antibiotica per nuetropenia febbrile, eta' avanzata, basso performance status, combinazione donatore /ricevente femmina verso maschio. Gli autori concludono che i dati vanno chiaramente confermati in ulteriori studi e propongono una suggestiva ipotesi . Un profilassi /terapia antibiotica che alteri precocemente il microbiota intestinale , potrebbe influenzare negativamente la tolleranza intestinale, diminuendo la produzione di Reg3α dell cellule di Paneth, potrebbe ridurre i clostridiales produttori di acidi grassi a catene corta , quali il butirrato, che è coinvolto nel mantenimento delle celluel T regolatorie e nella risposta IL-22 delle cellule linfoidi innate, con attivita' antiinfiammatoria e di protezione sulle cellule epitelieli intestinali. Inoltre i metaboliti dei clostridiales commensali influenzano la resistenza alla colonizzazione dei patogeni e mantengono integra la barriera epiteliale intestinale. In base a questi dati emergono le seguenti riflessioni : utilizzare in prima battuta antibiotici non attivi sui clostridiales, cercare di ridurre la durata delle terapie antibiotiche , rivedere in studi cinici prospettici la profilassi antibitica . D'altro canto cercare di requilibrare il microbiota mediante prebiotici e/o probiotici, valutando anche il trapianto fecale o la somministrazione di microbiota sintetici
Uno studio in prima battuta non semplice, con diverse criticita' (trapianti eseguiti in un periodo di 8 anni, una eternita' nel nostro mondo; determinazione del microbiota eseguita con metodiche indirette e con time points differenti fra i due centri ; procedure mediche non omogenee, vedi il diverso uso di ATG nei due centri, per citarne alcune), ma che indubbiamente pone delle domande . Il ruolo della profilassi e della terapia antibiotica empirica, anche alla luce del fenomeno dell'emergenza dei germi multiresistenti , particolaremente sentito in Italia, va assolutamente rivisto, come va considerato il fatto che il nostro microbiota contiene 50.000 miliardi di batteri , che sono in contatto con il primo pool di cellule immunitariare e il secondo pool di cellule neuronali del nostro corpo e che rappresentano un numero di geni 25 volte piu' grande del genoma umano di ogni singolo individuo : ci sara' un perche'.........
