thymoglobulin a dosi ridotte nei sibling ? conferme dell'efficacia

Finalmente uno studio prospettico con la timoglobulina a basse dosi nei trapianti sibling. Un lavoro monocentrico , prospettico e randomizzato, in una popolazione omogenea di pazienti affetti da leucemia acuta  , che conferma la riduzione della cGVHD e pone un warning sulle recidive nel gruppo di pazienti affetti da leucemia acuta ad alto rischio.

Il capitolo dell'utilizzo del thymoglobulin  a dosi ridotte  nei trapianti sibling è poco supportato da studi randomizzati . I colleghi coreani cercano di confermare , con uno studio finalmente randomizzato,  la validita' di una pratica comune in molti centri trapiantologci, ma basata in realta sul lavoro di Kroger con  il Grafalon a bassi dosaggi, farmaco diverso nella composizione rispetto al thymoglobulin.

Una popolazione monocentrica di pazienti adulti in remissione morfologica , sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopietiche dopo condizionamento mieloblativo (2 regimi consenstiti)) o a ridotta intensita' (2 regimi consenstiti), con sibling identico come donatore  , e regime immunosoppressivo basato su ciclosporina e metotressato , è stata la popolazione in studio. I pazienti venivano randomizzati a ricevere o meno Thymoglobulin al dosaggio di 1,250 mg/kg/diei giorni -3 e -2 del condizionamento. La randomizzazione è stata stratificata in base al refined disease risk index (DRI) e alla intensita' del condizionamento

End point primario dello studio l'incidenza cumulativa di cGVHD secondo i criteri NIH a 2 anni dal trapianto, e fra i secondari  la non relapse mortality (NRM), l'overall survival (OS) l'incidenza cumulativa di recidive (CIR) e chiaramente anche la chronic GVHD-free and relapse-free survival (cGRFS).

Purtroppo , come spesso capita negli studi sulle cGVHD, la metodologia dello studio ( ad esempio i time point di oservazione) non è ben chiarita e questo potrebbe aver inficiato  in parte i risultati .

120 pazienti randomizzati nel periodo intercorrente l'aprile 2017 e il gennaio 2019 ; fonte  esclusivamente PBSC ; ben equilibrate la distribuzione delle principali caratteristiche cliniche nei due gruppi di randomizzazione (eta', regimi di condizionamento , percentuali di coppie  donatrice femmina  verso ricevente maschio,  DRI al trapianto, numero delle prime e seconde remissioni, rischio citogenetico, mesi intercorrenti  fra diagnosi e trapianto, numero di cicli chemioterapici pre trapianto) .

End point principale raggiunto : incidenza di cGVHD a 2 anni dal trapianto 25% verso 65,4% (p < 0.001) nel gruppo Thymoglobulin rispetto al controllo.  Anche la chronic GVHD-free and relapse-free survival (cGRFS) è stata  superiore nel gruppo Thymoglobulin (46.7% vs. 19.4%; p = 0.070)  cosi come la quality of life valutata secondo lo strumento SF 36, anche se solo nelle sfera del benessere fisico.

Questo non si traduce in miglioramento dell' OS a 2 anni  , che è identico nei due gruppi (77,5% verso 80%), mentre il CIR a 2 anni è stato a nettamente nel  gruppo di controllo (20% vs 9,3% p 0,055) , legato essenzialemnte ad auementata incidenza di recdive nel gruppo Thymoglobulin a cariotipo sfavorevole. Il DFS a 2 anni  è stato invece assolutamente sovrapponibile (70 vs 73,2 % p 0,35). 

Intressante la conferma anche in  questo studio dell'osservazione della correlazione fra linfopenia al primo giorno di infusione di Thymoglobulin e la sua efficacia nel ridurre la cGVHD . Nel gruppo di pzaienti con conta linfocitaria assolute <1000 x mm^3 la cGRFS è stata rispettivamente del 67,7% vs il 18% p 0,002, mentre nel gruppo di pazienti con conta linfocitaria assoluta >1000x mm^3 non vi è stata alcuna  differenza (24,1 vs 21%% p 0,41).

La cGVHD si puo' preveniire anche nei trapianti sibling e l'utilizzo del thymoglobulin a bassi dosaggi sembra efficace e va condiviso . Il warnig sull'aumentata incidenza di recidiva nel setting dei pazienti con leucemia acuta a cariotipo sfovorevole va sicuramente considerato , ma  1) lo studio non era disegnato per rispondere a questo quesito e 2) la sola remissione morfologica al trapianto, in era di biologia molecolare e NGS,  non è un piu' un criterio sufficiente per definire l'efficia o meno di un trattamento.