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Medicina traslazionale e trapianto Le novità della medicina di base (genetica, immunologia, ecc.) che cambieranno la futura pratica clinica nel trapianto

GVHD:SE NON LA CONOSCI NON LA CURI

Alle soglie di questa breve estate 2020 Blood Journal propone una monografia sugli studi traslazionali sulla GVHD acuta facendo il punto sulle evidenze più recenti precliniche e cliniche, con l’introduzione di un editoriale del prof. Zeiser.

Zeiser R, Blood 2020 (4): 375-376

I più recenti sviluppi nel campo della fisiopatologia e degli studi clinici nella GVHD acuta illustrati in questa monografia di Blood Journal riguardano 4 campi: 1) il microbiota intestinale e il ruolo della disbiosi nello sviluppo della GVHD ; 2) le terapie cellulari, con particolare riguardo alle cellule mesenchimali e alle cellule T regolatorie; 3) le citochine come l’IL-22 e il recettore dell’IL-6 e e le molecole di costimolazione come CTLA4; 4) la patogenesi della GVHD acuta refrattaria, in cui il prolungato uso di steroidi potrebbe paradossalmente favorire lo stato infiammatorio tramite l’aumento dell’espressione di alcuni recettori toll-like. La caratteristica peculiare di questa review è l’inclusione di ricerca preclinica traslazionale e di studi clinici recenti o in corso, favoriti dalla ricerca traslazionale stessa. In questa presentazione ci concentriamo sul microbiota.

Per ”disbiosi” si intende la rottura della fisiologica omeostasi tra i microorganismi intestinali (batteri, funghi e virus) e l’epitelio della parete intestinale, in cui le cellule epiteliali intestinali, le cellule staminali intestinali e le cellule di Paneth ricche di granuli ad attività microbicida formano una barriera protettiva che impedisce la traslocazione dei microorganismi dal lume intestinale al sangue. La disbiosi si associa alla perdita di diversità della flora intestinale con il prevalere di una specie sull’altra, come è stato dimostrato in modelli murini (aumento dei Lactobacilli) e anche in casistiche di pazienti trapiantati, in cui il cambiamento della fisiologica flora intestinale si associava ad un aumento delle infezioni batteriche e della TRM. La somministrazione di una profilassi antibiotica a largo spettro, della nutrizione parenterale prolungata, una dieta orale scarsa o poco variata sono tutti fattori che hanno dimostrato di aumentare la disbiosi intestinale. La disbiosi provoca GVHD attraverso diversi pathways in corso di studio, e specificatamente l’alterazione dei recettori delle cellule epiteliali intestinali come quelli della famiglia NOD che attivano citochine e cellule infiammatorie oppure la produzione di metaboliti tossici a partire da componenti della dieta ad opera dei batteri commensali , come l’indolo a partire dal triptofano e il butirrato a partire dagli acidi grassi a catena corta .

In quale modo il microbiota può diventare una profilassi o una terapia della GVHD? Diversi studi clinici sono in corso. Si può cercare di ridurre la disbiosi post trapianto riducendo la durata della profilassi antibiotica, usando antibiotici a limitato spettro di azione, come la rifaxima, oppure usando immunoglobuline orali. Si può somministrare ai pazienti trapiantati prebiotici, probiotici o post-biotici. I prebiotici sono i polisaccaridi indigeribili come le fibre, i probiotici sono i microorganismi vivi come i Lactobacilli, i postbiotici sono metaboliti carenti che vengono introdotti con la dieta o vengono prodotti da microorganismi intestinali come l’indolo e gli acidi grassi a catena corta. La terapia probiotica più famosa è il trapianto fecale che può derivare dal paziente stesso e da parti terze. Gli studi clinici con queste terapie nei pazienti trapiantati sono promettenti ma non conclusivi , e in rari casi hanno evidenziato anche il rischio di batteriemie e fungemie.