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Medicina traslazionale e trapianto Le novità della medicina di base (genetica, immunologia, ecc.) che cambieranno la futura pratica clinica nel trapianto

CAR-T nelle leucemie mieloidi acute con l’ aiuto dei “nani”

In modelli preclinici murini sono state sperimentate CAR-T bispecifiche che si legano contemporaneamente agli antigeni CD13 e TIM3, dimostrando attività citossica specifica per i blasti mielodi e relativo risparmio delle cellule staminali e dei progenitori mielodi.

He X et al. Blood 2020,135(10):713-723

Perché lo sviluppo di CAR-T per le leucemia mielodi è in una fase di sviluppo molto più precoce rispetto alle patologie linfoproliferative? Il motivo più importante è la difficoltà ad identificare antigeni target specifici per i blasti mieloidi e non/poco espressi sulle cellule staminali normali e le cellule del sistema monocito-macrofagico. Sono state pubblicate esperienze su alcuni pazienti con leucemia acuta mieloide trattati con CAR-T anti-CD123, con evidenza di alcune risposte ematologiche e tossicità accettabile. Nello studio preclinico qui presentato ricercatori cinesi trapiantati negli USA hanno impiegato la tecnologia dei “nanobodies” per individuare antigeni specifici dei blasti mieloidi e hanno sviluppato CAR-T bispecifici (BissCAR) utilizzati in modelli murini.

 

I “nanobodies” sono frammenti di anticorpi costituiti da un singolo dominio monomerico della parte variabile dell’immunoglobulina, capaci di legarsi selettivamente all’antigene. Usando la tecnologia dei “nanobodies”, i ricercatori hanno individuato il nanobody 157, che espresso su cellule CAR-T, si lega selettivamente all’antigene CD13 iperespresso sui blasti mieloidi, inducendo marcata proliferazione delle cellule T, produzione di citochine da parte dei linfociti T helper ed eradicazioni dei blasti mieloidi dal midollo osseo, sangue e milza in linee cellulari e in modelli murini. Purtroppo, il CD13 è espresso anche sulle cellule staminali normali, su progenitori e cellule differenziate del sistema monocito-macrofagico e su cellule normali dell’epitelio del colon e del rene, per cui tali CAR-T sono risultati troppo tossici sui tessuti normali. Quindi i ricercatori hanno sviluppato dei CAR-T bispecifici (BissCAR), che si legano a CD13 e TIM3. TIM3 è un marker specifico di linfociti T terminali e cellule staminali leucemiche, scarsamente espresso su cellule staminali e progenitori normali. BissCAR-T diretti verso CD13 e TIM3 hanno dimostrato negli animali di esperimento di mantenere intatta la potente attività antileucemica, associata ad una tossicità limitata e reversibile su cellule e tessuti normali.

L’immunoterapia sarà una terapia del futuro anche nelle patologie mielodi? Sono già in corso studi che testano nelle leucemie acute mieloidi e nelle mielodisplasie trattamenti di associazione di agenti demetilanti ed anticorpi monoclonali anti-PD1 e anti CTLLA4. I BissCAR con “nanobodies” sono un’altra opportunità di immunoterapia che potrà essere testata in un prossimo futuro anche nell’uomo.