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Medicina traslazionale e trapianto Le novità della medicina di base (genetica, immunologia, ecc.) che cambieranno la futura pratica clinica nel trapianto

GvHD: vecchie conoscenze, nuovi ruoli

Tugues et al. dimostrano come il GM-CSF rappresenti una delle molecole chiave alla base della GvHD ma non dell’effetto GvL.

La GvHD, insieme alla recidiva di malattia, rappresenta una delle principali cause di mortalità associate al trapianto. Numerosi studi hanno cercato di identificare potenziali molecole su cui agire per ridurre la GvHD preservando la GvL. Un ruolo chiave nella patogenesi della GvHD è attualmente attribuito ai linfociti T (mediatori del danno d’organo) ed alle Antigen Presenting Cells (APCs) sia del ricevente che del donatore, responsabili dell’avvio e del mantenimento della risposta immunitaria.

Il GM-CSF è una molecola chiave nel promuovere la mielopoiesi. Recenti studi hanno tuttavia rivelato nuove e più estese funzioni attribuite al GM-CSF, che risulta implicato nell’attivazione, attività e nel differenziamento di molte cellule della linea mieloide.

Visto questo spettro molto ampio di attività del GM-CSF, gli Autori ipotizzano un suo ruolo nella patogenesi della GvHD.

Gli Autori utilizzano un modello murino di TMO fully-mismatched, attraverso il quale dimostrano come l’infusione di splenociti al momento del trapianto determini il decesso degli animali per GvHD ed una aumentata produzione di GM-CSF e IFN-gamma da parte dei linfociti T. Successivamente, gli Autori utilizzano splenociti derivati da topi knock-out per GM-CSF o per IFN-gamma e dimostrano come solo i primi non siano in grado di generare GvHD se infusi al momento del trapianto. In assenza di GM-CSF, i topi presentano un numero normale di cellule mieloidi circolanti, sebbene la composizione delle stesse risulti compromessa, con una riduzione di neutrofili, monociti e cellule dendritiche. Inoltre, le cellule mieloidi, in assenza di GM-CSF, producono livelli inferiori di IL-1beta e di radicali liberi dopo stimolazione.

Al fine di verificare la persistenza dell’effetto GvL nei topi knock-out per GM-CSF, gli Autori inoculano nei topi, al momento del trapianto, cellule tumorali di linfoma. Essi dimostrano come gli splenociti knock-out per GM-CSF siano in grado di rigettare il tumore senza indurre GvHD, conferendo una migliore sopravvivenza rispetto ai gruppi controllo.

Infine, gli Autori dimostrano come lo stesso quadro possa essere riprodotto trattando i topi con un anticorpo monoclonale anti-GM-CSF prima del trapianto.

Questo lavoro identifica per la prima volta il ruolo chiave del GM-CSF nella patogenesi della GvHD. Inoltre, esso indica un possibile ruolo della linea mieloide nell’induzione e nel mantenimento della GvHD attraverso la produzione di IL-1beta indotta dalla stimolazione con GM-CSF e come il trattamento preventivo con anticorpi monoclonali anti-GM-CSF possa abrogare tale loop. Complessivamente, questo lavoro identifica un nuovo meccanismo patogenetico della GvHD aprendo contemporaneamente la strada ad un potenziale nuovo trattamento per i pazienti affetti.

Tugues et al. Sci. Transl. Med. 2018 - Graft-versus-host disease, but not graft-versus-leukemia immunity, is mediated by GM-CSF–licensed myeloid cells