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Medicina traslazionale e trapianto Le novità della medicina di base (genetica, immunologia, ecc.) che cambieranno la futura pratica clinica nel trapianto

Un precario equilibrio

Watkins et al. presentano un nuovo farmaco con promettenti risultati per il trattamento della GvHD.

Nonostante l’introduzione di nuovi farmaci immunosoppressori, la GvHD rappresenta ancora oggi una delle principali complicanze collegate al TMO. Gli inibitori delle calcineurine presentano diversi effetti collaterali e si sono dimostrati inefficaci nell’indurre la tolleranza immunologica. Negli ultimi anni sono stati valutati nuovi farmaci in grado di bloccare selettivamente alcune molecole in grado di regolare l’attività dei leucociti. In particolare, l’asse CD28-CD80/CD86, componente essenziale per la regolazione dell’attivazione dei linfociti T, ha suscitato sempre più interesse.

Abatacept e belatacept, due farmaci in grado di bloccare di legare selettivamente il CD80 ed il CD86, sono stati impiegati in alcuni clinical trials con risultati incoraggianti. Tuttavia, la loro azione non è stata in grado di abolire completamente l’attività dell’asse CD28-CD80/CD86 ed in più tali farmaci sono gravati dal rischio potenziale di bloccare l’azione di molecole inibitorie dell’attività dei linfociti T, peggiorando ulteriormente la situazione.

In questo lavoro, Watkins et al. presentano un nuovo farmaco, FR104, in grado di bloccare selettivamente il CD28, inibendo l’attivazione dei linfociti T.

Gli Autori utilizzano un modello di TMO aploidentico in primati non umani per valutare l’efficacia di FR104. Il farmaco in monorofilassi si dimostra migliore nel ritardare l’insorgenza della GvHD rispetto al gruppo senza trattamento ed a quello trattato con l’antagonista del CD80/CD86 in monoprofilassi, mentre non presenta differenze rispetto agli animali trattati con sirolimus. Inoltre, nonostante il trattamento con FR104, gli animali sviluppano ugualmente GvHD dopo 10 giorni dal TMO.

Gli Autori dimostrano come combinazione di FR104 + sirolimus sia in grado di prevenire l’insorgenza della GvHD e conferire una GvHD-free survival migliore rispetto alle singole monoterapie ed all’associazione di sirolimus + antagonista di CD80/CD86. Tuttavia, in termini di sopravvivenza a lungo termine, la terapia combinata con sirolimus + FR104 non si dimostra migliore rispetto a sirolimus + antagonista di CD80/CD86, con diversi animali deceduti per infezione. Per dare una spiegazione a questo fenomeno, gli Autori dimostrano come la terapia con FR104 sia in grado di ridurre drasticamente la produzione di interferone gamma da parte dei linfociti T attivati, incrementando il rischio infettivo.

Questo lavoro presenta una possibile soluzione per il trattamento della GvHD, attraverso un blocco selettivo del CD28, molecola chiave nella costimolazione dei linfociti T. I risultati ottenuti sono promettenti, dimostrando come strategie alternative possano essere impiegate per sopprimere l’alloreattività. Tuttavia, questo lavoro evidenzia anche in maniera netta il sottile equilibrio tra iperattivazione e suscettibilità alle infezioni.

Watkins et al. JCI 2018