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Medicina traslazionale e trapianto Le novità della medicina di base (genetica, immunologia, ecc.) che cambieranno la futura pratica clinica nel trapianto

Di sponda: dal microambiente al tumore

Escobar et al. presentano una innovativa strategia per trattare le neoplasie ematologiche riprogrammando il microambiente tumorale

Per sfuggire all’azione del sistema immunitario, le cellule tumorali sono in grado di adottare diversi meccanismi di difesa: tra questi, lo stroma ed il microambiente tumorale giocano un ruolo di primaria. In particolare, è ormai noto come alcuni tumori siano in grado di riprogrammare il microambiente circostante al fine di renderlo immunosoppressivo, riducendo quindi la risposta immunitaria nei confronti del tumore. I monociti sono elementi chiave in questo processo, potendo passare da una polarizzazione M1 (pro-infiammatoria) ad una M2 (pro-fibrotica ed anti-infiammatoria), favorente la crescita tumorale, grazie all’azione di alcune molecole prodotte dalle cellule neoplastiche.

L’avvento della terapia genica in ambito oncologico ha permesso lo sviluppo di nuove terapie, quali ad esempio i linfociti CAR-T, che hanno dimostrato risultati incoraggianti nel trattamento di diversi tumori. Tra le molteplici opzioni offerte da questo tipo di approccio vi è anche quella di una modulazione diretta del microambiente tumorale al fine di impedire la crescita tumorale.

In questo lavoro, Escobar et al. utilizzano la terapia genica per generare un microambiente tumorale pro-infiammatorio al fine di favorire l’azione la reazione immunitaria anti-tumorale.

Gli Autori generano un microambiente tumorale pro-infiammatorio attraverso l’utilizzo di monociti ingegnerizzati per produrre Interferone di tipo I (IFN) selettivamente all’interno dello stroma. Per ottenere ciò, HSCs murine sono trasdotte con un vettore lentivirale codificante per IFN in grado di attivarsi unicamente all’interno dei monociti, una volta penetrati nel microambiente tumorale. Le HSCs così trattate sono quindi reinfuse in un modello murino dove sono in grado di ricostituire una normale emopoiesi.

Questo approccio, quando utilizzato in un modello murino di Leucemia Linfoblastica Acuta di tipo B (B-ALL), è in grado di rallentare la crescita neoplastica e di stimolare una potente reazione immunitaria contro antigeni tumore-specifici favorendo il rigetto della malattia. Attraverso studi di espressione genica, gli Autori dimostrano come questo effetto sia dovuto alla diretta secrezione di IFN all’interno del microambiente tumorale, in grado di riprogrammare le cellule presenti verso un fenotipo pro-infiammatorio.

Infine, gli Autori dimostrano come la riprogrammazione del microambiente tumorale possa essere utilizzata in combinazione con strategie di Adoptive T-Cell Therapy, quali linfociti T antigene-specifici o CAR-T cells, migliorando il rigetto delle cellule neoplastiche e conseguentemente la sopravvivenza degli animali trattati.

Questo lavoro punta i riflettori sul microambiente tumorale e sulla possibilità di modularlo verso un fenotipo pro-infiammatorio per stimolare la reazione immunitaria contro le cellule neoplastiche. Questo tipo di approccio può essere facilmente applicabile nell’ambito nelle neoplasie ematologiche in cui il TMO è già parte nel normale protocollo di trattamento. Inoltre, questa strategia risulta facilmente integrabile con altre forme di terapia genica in campo oncologico, quali ad esempio i linfociti CAR-T, già esistenti.

Escobar et al. - Nature Communications 2018