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Medicina traslazionale e trapianto Le novità della medicina di base (genetica, immunologia, ecc.) che cambieranno la futura pratica clinica nel trapianto

Leucemie T: una risposta dall’immunoterapia

I differenti approcci terapeutici impiegati per il trattamento delle leucemie di tipo T sinora hanno mostrato risultati insoddisfacenti. Questo lavoro di Cooper et al. presenta un nuovo impiego dell’immunoterapia per il trattamento di questa patologia.

L’immunoterapia in campo ematologico ha ottenuto notevoli progressi negli ultimi anni. Sono ormai noti i lavori riguardanti l’utilizzo di CAR-T cells per il trattamento delle leucemie di tipo B. Tuttavia, l’entusiasmo iniziale è stato successivamente smorzato dai ripetuti fallimenti dei CAR-T cells impiegati nell’ambito di altre malattie ematologiche quali la Leucemia Mieloide Acuta e le leucemie di tipo T.

Le leucemie di tipo T, nonostante l’utilizzo di regimi di chemioterapia intensivi, sono ancora oggi gravate da un alto tasso di mortalità. Al momento, il TMO rimane ancora il miglior approccio possibile. Attualmente, lo sviluppo di una terapia con CAR-T cells per il trattamento delle leucemie di tipo T è limitato da diversi fattori. In primo luogo, vi è una naturale condivisione di antigeni tra cellule T effettrici e cellule T leucemiche per cui vi è un rischio di “fratricidio” delle stesse CAR-T cells, vanificando così l’effetto terapeutico. In secondo luogo, risulta difficoltoso derivare linfociti T non tumorali da un paziente affetto da leucemia T, rendendo molto difficile ottenere un prodotto CAR-T autologo. Infine, l’impiego di CAR-T cells allogenici è potenzialmente gravato dal rischio di GvHD.

In questo lavoro, Cooper et al. presentano un nuovo approccio per generare linfociti CAR-T “universali” per il trattamento delle leucemie T.

Gli Autori generano un costrutto CAR di terza generazione anti-CD7, un potenziale target terapeutico per il trattamento delle leucemie T che tuttavia è espresso fisiologicamente anche dai linfociti T “sani”. Come atteso, i linfociti CAR-T così generati, evidenziano un importante effetto “fratricida”, eliminandosi vicendevolmente e non rendendo possibile la loro espansione in vitro. Per ovviare a questo problema, gli Autori utilizzano CRISPR-Cas9 per eliminare l’espressione del CD7 dai linfociti T sani, ottenendo un knock-out del gene in circa il 90% delle cellule trattate. Le cellule knock-out per CD7 sono quindi trasdotte con il CAR anti-CD7, in assenza di un significativo effetto fratricida, e possono pertanto essere espanse in vitro. I linfociti CAR-T anti-CD7 evidenziano una potente attività anti-tumorale contro blasti leucemici sia in vitro che in vivo in un modello murino. In particolare, gli Autori evidenziano come i topi trattati con linfociti CAR-T anti-CD7 presentino una sopravvivenza più lunga rispetto ai controlli ma che tuttavia sviluppino GvHD dopo alcune settimane dal trattamento.

Al fine di rimuovere ogni potenziale rischio di alloreattività e di GvHD, gli Autori utilizzano CRISPR-Cas9 per effettuare un doppio Knock-out genomico a livello del locus del CD7 e della catena alfa del T Cell Receptor (TCR). In questa maniera, gli Autori generano delle cellule CAR-T anti-CD7 sprovviste del TCR e quindi potenzialmente prive del rischio di generare GvHD. Questo prodotto cellulare dimostra un’alta efficienza di uccisione di blasti leucemici sia in vitro che in vivo in un modello murino. In particolare, in vivo le cellule con il doppio knock-out (CD7 e TCR) evidenziano una prolungata persistenza rispetto ai CAR-T cells anti-CD7 generati precedentemente, senza il concomitante sviluppo di GvHD.

Le leucemie di tipo T sono gravate da un’elevata mortalità ed al momento non vi sono terapie efficaci. L’utilizzo di CAR-T cells per il trattamento delle leucemie T è sempre stato gravato da numerosi ostacoli. Questo lavoro di Cooper et al. rappresenta uno dei privi lavori nell’ambito di questa patologia e presenta un approccio per ottenere CAR-T cells anti-CD7, dotate di una ottima capacità di uccisione delle cellule leucemiche. Il contemporaneo knock-out del recettore del TCR consente di annullare il rischio di GvHD, permettendo di fatto l’impiego di linfociti allogenici da donatori “universali”.

Cooper et al., An "off-the-shelf" fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies - Leukemia 2018, Feb 20