CMV: preemptive o..profilassi ?
Dopo anni di attesa un potenziale cambiamento nelle nostre pratiche trapiantologiche . E' arrivato il Letermovir, un nuovo antivirale specifico per il CMV che questo lavoro pubblicato recentemente sul NEJM ha dimostrato essere molto efficace e poco tossico in profilassi
In assenza di farmaci con un buon profilo di sicurezza da utilizzare in profilassi dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, la terapia preemptive, basata sulla sorveglianza della riattivazione del CMV attraverso diverse metodiche, è diventata lo standard. Il Letermovir, un nuovo antivirale, si è dimostrato efficace e poco tossico in uno studio dose escalation di fase 2 , alla posologia di 240 mg die. Nell'articolo qui commentato, gli autori riportano i risultati di uno studio di fase 3, randomizzato in doppio cieco, placebo controllato, che ha coinvolto 67 centri trapianto in 20 nazioni. I pazienti eliggibili sono stati randomizzati con un rapporto di 2:1a ricevere letermovir 240 mg die o placebo per 14 settimane dopo il trapianto (circa 100 giorni), iniziando entro i primi 28 giorni dallo stesso. I criteri di inclusione prevedevano una CMV sieropositivita'e l'assenza di viremia per CMV entro 5 giorni dalla randomizzione. Criteri di esclusione sono stati una compromissione epatica severa , una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/minuto e un terapia antivirale con attivita' anti CMV recente o in atto. Veniva predisposto un controllo centralizzato della viremia per CMV nel plasma a partire dalla randomizzazione . End point primario è stata la proporzione di pazienti con infezioine da CMV clinicamente significativa a 24 settimane (6 mesi) dal trapianto. Per clinicamente significativa gli autori hanno specificato malattia da CMV o riattivazione virale che ha reso necessaria terapia preemptive .
Il trial ha arruolato dal giugno 2014 al marzo 2016. L'analisi finale ha coinvolto 495 pazienti che hanno iniziato ad assumere la terapia (Letermovir o placebo) 9 giorni dopo il trapianto (mediana,range 0-28). Il gruppo che ha ricevuto Letermovir ha assunto il farmaco per 82 giorni (mediana, range 1-113), mentre il gruppo placebo per 56 giorni (mediana, range 4-115). Il gruppo Letermovir ha evidenziato minore malattia da CMV clinicamente significativa a 24 settimane dal trapianto rispetto al gruppo placebo (37.5%vs 60.6% p<0,001).La malattia da CMV è stato un evento raro (1,5%nel gruppo letermovir e 1,8% nel gruppo placebo) ed ha coinvolto unicamente il tratto gastroenterico.
Anche a 14 settimane dal trapianto (3 mesi ) il gruppo Letermovir ha evidenziato minor infezione da CMV clinicamente significativa (19,1% vs 50% p<0,001).
Analizzado i pazienti per basso o elevato rischio di infezione da CMV(alto rischio essenzialmente trapianti mismatched, aploidentici, da cordone e pazienti affetti da aGvHD in trattmento steroideo) il gruppo Letermovir si mostra sempre significativamente piu' efficace, con i risultati migliori nel gruppo ad alto rischio
Per quanto riguarda i dati di sicurezza, il 71% dei pazienti del gruppo letermovir ha terminato il trattamento in confronto del 46% del gruppo placebo.La causa preponderante di sospensione del trattamento è stata la riattivazione da CMV, mentre il vomito è stato l'evento avverso piu' frequente (18.5% nel gruppo letermovir vs 13.5% nel gruppo placebo). In particolare non vi sono state differenze nei due gruppi in termini di nefrotossicita' e di tempo di attecchimento
Come commentano gli autori, il Letermovir è un farmaco molto efficace e poco tossico, cosi' da permetterne la somministrazione prima dell'attecchimento . In particolare sembra mantenere l'effetto protettivo anche i tre mesi successivi la sospensione della sua assunzione , ma la frequenza di riattivazioni fra i 3 e i 6 mesi dal trapiato rimane significativa, seppur ridotta, specie nel sottogruppo ad alto rischio di infezione da CMV clinicamente significativa. In questo sottogruppo di pazienti varrebbe forse la pena un prolungamento della profilassi, ma al momento mancano dati al riguardo. Intrigante anche l'esplorazione della efficacia del Letermovir in terapia , di cui mancano tuttora evidenze scientifiche significative.
Il farmaco è stato appena approvato a livello europeo e quindi è verosimile una disponibilita' nel nostro paese a breve.
Buona scelta a tutti : preemptive o profilassi ? questo sara' il nostro problema....
