nuovi farmaci e GVHD : una nuova era?
Per la prima volta un farmaco approvato (dall'FDA) per la terapia di seconda linea della cGVHD ! Ecco lo studio che ha portato a questa svolta epocale , anche se solo sotto forma di First edition
David Miklos et al : Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy,
La terapia di seconda linea della cGVHD è sempre stata una malattia orfana. I colleghi statunitensi, approffittando delle caratteristiche proprie dell'ibrutinib di inibire sia le B cells (via Bruton tirosin chinasi-BTK ) che le T cells (via interleuchina -2 T cell chinasi inducibile- ITK) presentano il primo studio prospettico sulla terapia di seconda linea della GVHD cronica utilizzando i criteri NIH 2014 per la definizione della risposta. Lo studio è stato disegnato per determinare dapprima la sicurezza e poi l'efficacia dell'ibrutinib (studio 1b/2) in una coorte di pazienti che hanno fallito la prima linea di terapia (steroide) con un massimo di 3 linee di terapia. Nei criteri di inclusione erano obbligatori la presenza di un eritema cutaneo superiore al 25% della superficie corporea e/o uno NIH score del cavo orale >4, caratterizzati da una risposta precoce ad un terapia adeguata. Era permesso l'uso concomitante di terapia immunosppressiva a patto che non ci fossero modifiche di dosaggio nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento.
Il disegno dello studio prevedeva un disegno 3+3+3 per valutare la sicurezza del farmaco e individuare un dose raccomandata di riferimento in questo setting di pazienti, con dose inziale di 420 mg e poi eventuale riduzione a 280 o 140 mg in caso di comparsa di tossicita' limitanti la dose. La fase 2 prevedeva il trattamento degli ulteriori pazienti alla dose raccomandata individuata con end point primario di best overall cGVHD response rate (ORR) , con valutazione della risposta ogni 12 settimane (anticipata alla settimana 5 negli ultimi pazienti) . End points secondari di efficia sono stati la durata della risposta per piu' di 20 settimane, la riduzione della dose della terapia steroidea, ed eventuali modificazioni dell scala di Lee riportate dai pazienti( considerando un riduzione di 7 punti clinicamente utile e correlata ad un miglioramento della qualita' della vita). Il tutto accompagnato da studi esplorativi di farmacodinamica volti a sondare l'effetto dell'ibrutinib sui mediatori della infiammazione, dell'attivazione linfocitaria e favorenti la fibrosi.
6 i i pazienti arruolati nella fase 1 b al dosaggio di 420 mg die. Vista l'assenza di tossicita' limitanti la dose , si è passati alla fase 2 con l'arruolamento di altri 36 pazienti . Lo studio è iniziato nel luglio 2014 e l'ultimo follow up è stato registrato nel settembre 2016. I pazienti provenivano da trapianti mieloablativi e non mieloblativi in misura simile (43% vs 57%) con stragrande maggioranza di donatori matched (88%) e di cellule staminali periferiche (88%) . I donatori unrelated sono stati il 60% . Due terzi presentavano una cGVHD steroide dipendente e l'85% dei pazienti presentava almeno 2 organi coinvolti dalla cGVHD. Chiaramente gli organi piu' coinvoltii sono stati la cute e il cavo orale con l'81 e l'86% rispettivamente . La mediana delle linee di terapia immunosoppressiva precedenti è stata di 2 e il karnosfsky mediano all'arruolamento è stato di 80 (60-100).
Passando ai risultati, si sono ottenuti un 21% di remissioni complete e un 45% di remissioni parziali di cGVHD, con un overall response rate del 67% (28 paz) . La risposta è stata mantenuta per almeno 20 settimane in 20 pazienti e in 22 la prima evidenza di essa si è avuta dopo la prima valutazione clinica (nei pazienti valutati anche alla settimana 5 il tempo mediano di risposta è stato di 30 giorni ). I maggiori beneficiari dell'ibrutinib sono stati i pazienti con cGVHD steroide dipendente (ORR del 75% rispetto all'ORR del 50% presentato dai pazienti refrattari). Il miglioramento della scala di Lee si è osservato nel 61% dei casi , confermando cosi' la risposta clinica evdenziata dai medici. La dose mediana di steroide assunta all'arruolamento è stata di 0,29 mg/kg, e nei responsivi è stato possibile ridurla a 0.12 mg(kg .
IL profilo di tossicita' dell'ibrutinib non è stato differente da quello osservato negli studi inerenti leucemia /linfomi a cellule B, con circa un terzo dei pazienti che ha dovuto sospendere il farmaco per eventi avversi (14 paz) . Con un follow up mediano di 13,9 mesi (0,5-24,9 mesi) 12 pazienti (29%) risultano ancora in trattamento con ibrutinib. 5 pazienti hanno sospeso il farmaco per progressione di cGVHD, 6 per motivi personali e 2 per completa risoluzione dellla GVHD.
Gli studi di farmacodinamica hanno evidenziato una occupazione di BTK e ITK del 93% ed una riduzione dei fattori plasmatici di infiammazione e attivazione linfocitaria ( TNFα Cd25 solubile) cosi' come una riduzionedell' epidermal grow factor e del GMGCSF associati alla fibrosi tissutale.
Dopo l'esperienza italiana di pochi anni fa sull'imatinib che aveva evidenziato circa il 50% di ORR (ma con criteri NIH 2005) e nessuna remissione completa, si tratta del primo solido studio condotto nell'ambito della cGVHD . L'armamentario delle molecole in nostro possesso per combattere questa terribile complicanza dei nostri pazienti si sta per fortuna arricchendo. Attendiamo speranzosi i risultatii degli studi di fase 3 in corso con l'ibrutinib e il ruxolitinib .
