Vitamina A : un nuovo attore nella aGvHD( intestinale ) ?
I colleghi pediatri di Cincinnati propongono questo interessante studio prospettico sulla correlazione dei ivelli di Vitamina A post trapianto e l'insorgenza di GVHD intestinale. Come si apprezza nell'editoriale di Carpenter di accompagnamento all'articolo, le conoscenze che si stanno accumulando riguardo la fisiopatogenesi della GVHD intestinale cambieranno le terapie di supporto di questa complicanza, con maggiore attenzione al microbiota e ai livelli di vitamine.
La vitamina A promuove la tolleranza della mucosa intestinale ed è implicata nella differenziazione delle T cells regolatorie ; inoltre una sua deficienza altera l'integrita' delle cellule epiteliali, aumentando la permeabilita' intestinale. Da questi presupposti e supportati da numerosi dati nel topo (anche se non del tutto univoci), gli autori hanno misurato, in una coorte di 114 pazienti pediatrici consecutivi sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoitiche, i livelli liberi di vitamina A ( la forma metabolicamente attiva) a 30 giorni dal trapianto , correlando gli esiti con tutte le comuni variabili trapiantologiche. Questo nell'ipotesi che livelli piu' elevati di vitamina A riducano il rischio di GVHD attraverso una riduzione della permeabilita' intestinale , un ridotto danno alla mucosa e una riduzione dello homing linfocitario nell'intestino.
La maggioranza dei pazienti era affetta da patologia non neoplastica (74%) , ha ricevuto cellule staminali midollari (84%) dopo un regime di condizionamento mieloablativo (58%).
Al giorno +7 sono stati misurati i livelli plasmatici della Intestinal fatty acid-binding protein (I-FADP)(marcatore di danno mucosale).
Al giorno + 30 (scelto per frequenza di esordio di GVHD a questo time point) sono stati misurati i livelli plasmatici di vitamina A libera, i livelli della Retinol binding protein (che è anche una proteina negativa di fase acuta) ed i livelli di IL 22 (supposto mediatore delle funzioni della vitamina A nel miglioramento funzionale delle cellule epiteliali intestinali). E' stato anche eseguita una analisi immunofenotipica delle cellule mononucleate del sangue periferico per l'analisi delle sottopopolazioni linfocitarie.
La distribuzione dei livelli plasmatici di Vitamina A libera al + 30 è avvenuta, come atteso, in un range molto ristretto , riflettendo la regolazione omeostatica di questa vitamina. Mancando range di cosiddetta normalita', gli autori hanno scelto la mediana come valore discriminante , con un risultato di 1.30 ng/mL (1.0-1.7 ng/mL). Per valutare la correlazione dei livelli di vitamina A e lo stato nutrizionale, si sono misurati anche i livelli di vitamina D : non è stata trovata alcuna relazione , come se i livelli di vitamina A siano indipendenti dallo stato nutrizionale. L'incidenza globale di aGVHD 2-4 è stata del 32% (40 casi) e della aGVHD intestinale del 25% (31 casi) , con insorgenza mediana al giorno +38 . Ebbene, i bambini con livelli di vitamina A al di sotto della mediana hanno mostrato una incidenza cumulativa di aGVHD significativamente piu' elevata dei bambini con livelli di vitamina A al di sopra della mediana ( 38.6% vs 12.4% al + 100, P=0.0008), come maggiori si sono dimostrati l' incidenza di aGVHD intestinale (30.4% vs 7% al + 100 , P=0.002) e di aGVHD intestinale di grado III-IV (23% vs 7% al + 100, P=0.03).Chiaramente anche la TRM è correlata ai livelli di vitamina A (17.7% nei bambini con bassi livelli vs 7,4% ad 1 anno nei bambini con livelli piu' elevati, P=0.06).In analisi multivariata comprendente la diagnosi, la fonte di cellule staminali e il match HLA , i livelli di vitamina A rimangono un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di GVHD (OR 3.3; P=0.003).
L'analisi dei livelli delle Retinol binding protein (RBP), una nota proteina negativa di fase acuta , ha escluso che i basi livelli di vitamina A fossero dipendenti da una risposta infiammatoria aspecifica con conseguente riduzione di RBP : infatti l'incidenza di GVHD intestinale e TRM sono state simili nei pazienti con RBP sopra e sotto la mediana. Una dimostrazione indiretta del meccansimo patogenetico della GVHD intestinale causato dai bassi livelli di vitamina A , cioe' un incremento della permeabilita' intestinale, è stata la valutazione delle infezioni ematiche confermate dal laboratorio da danno di barriera mucosale (MBI-LCBI). Infatti la frequenza di MBI-LCBI è stata superiore nei pazienti con bassi livelli di vitamina A(24%vs 8% ad 1 anno, P=0.03).L'ipotesi che la vitamina A migliori la funzione eptieliale intestinale attraverso la stimolazione della produzione di IL 22 non è stata confermata, cosi' come l'ipotesi che essa protegga dal danno mucosale indotto dal regime di condiziinamento (mediante misurazione dell' Intestinal fatty acid-binding protein).
Invece l'analisi delle sottopopolazioni linfocitarie , eseguita solo su 42 pazienti al giorno + 30, sembra dimostrare una correlazione fra basi livelli di vitamina A e aumentata espressione di CCR9 sulle cellule Cd8+Tem, supportando l'ipotesi di un incremento di homing intestinale di cellule CD8+Tem
Gli autori quindi concludono di aver dimostrato almeno due meccansimi di correlazione fra bassi livelli di vitamina A e GVHD intestinale e TRM: incremento della permeabilita' intestinale e incremento di homing intestinale di linfociti C8+Tem . Dichiarano di avere in corso uno studio pilota sulla supplentazione di vitamina A per mantenerne i livelli fra il 75esimoe 95esimo percentile , propedeutico ad uno studio randomizzato.
L'integrazione nella pratica della valutazione e correzione dei livelli di vitamina A necessita di ulteriori studi, specie nell'adulto. Comunque intrigante lo scenario futuro comprendente le interazioni del microbiota e del liivelli di vitamine con l'outcome dei nostri pazienti. Ci stiamo avvicinando ad un trapianto olistico....?
